计设连环，一石数鸟惠帝即位之初，贾南风虽然很想参与朝政，但朝廷大权被皇太后杨芷的父亲、太傅杨骏一手垄断，杨骏畏惮贾南风的妒狠难制，对她严加防范，贾南风并没能掌握实权。
武帝临终前，遗诏以杨骏为太尉、太子太傅、假节都督中外诸军事，仍任侍中、录尚书事等职，宿于殿内，出入宫掖可持兵杖。杨骏凭遗诏入居太极殿，辅弼弱主，执掌大权。为了控制惠帝，防止贾南风插手朝政，杨骏任用外甥段广为近侍官，专门在惠帝身边掌机密事务。北军中候王佑被调任河东太守，另任用了亲信张邵为中护军，掌握中央禁军。凡有诏命，杨骏撰画之后交给惠帝，同时由段广转呈皇太后杨芷，使贾南风无隙可乘。
对于太傅杨骏与皇太后一手遮天，贾南风早已心怀不满，经过十余年宫廷的熏染与磨炼，贾南风无时不想取而代之。因此，她处心积虑地想伺机除掉杨骏。这样，由于狡诈阴毒、残忍无情的贾南风出场，西晋皇室内的血雨腥风、悲云惨雾就无法避免了。
形势发展对贾南风越来越有利。太傅杨骏的专权，引起了公室怨愤，朝野沸沸。就连他的弟弟杨济和外甥李斌都觉得不妥，曾劝他对宗室诸侯王有所怀柔，应召汝南王亮一起辅助晋室。杨济曾对尚书左丞傅咸表达过内心的担忧：“当今朝野议论纷纷，家兄根本不放在心上，恐怕祸患将至矣。若家兄能即刻召回汝南王主持朝政，自己退避山野为贤人让路，或许能保全令名，不然怕有灭门之灾呀！”傅咸认为：“退避山林倒也未必，只要召回大司马汝南王，就会万事大吉。宗室与外戚，本是唇齿相依，唇亡齿寒的道理是很明白的。若外戚因专掌朝纲而将宗室疏散于外，恐非吉兆。”与杨骏交往密切的冯翊太守孙楚看到事态严峻，也奉劝杨骏说：“公为外戚，居重位，握大权，辅弱主，应效法前贤至诚谦顺之道，不应独断朝政。宗室诸王，分藩裂土，拥兵势重，公不与他们共参大事，内怀猜忌，外树私党，恐怕大祸临头的日子不远了。”但杨骏对这番苦口婆心的劝说充耳不闻，依旧我行我素。宗室诸王与内外臣僚对杨骏的不满，也就日甚一日。
贾南风开始与亲信宦官董猛密谋勾结，打算废黜皇太后，同时令董猛与殿中中郎孟观、李肇暗中往来，对付杨骏。
经过多方策划，贾南风终于开始反击了。她首先命李肇秘密赶赴许昌找汝南王亮，请他发兵讨伐杨骏。汝南王亮乃是司马懿的四子，是晋惠帝的叔祖，辈分极高，老奸巨猾。他虽受杨骏排挤出京，也说杨骏凶暴，败死指日可待，却不愿听贾南风的调度，并不出兵。李肇见不能说动汝南王亮，遂又前往荆州（今属湖北）密报楚王司马玮。楚王玮是武帝之子、惠帝司马衷的弟弟，年轻气盛，性情暴戾，有勇无谋。他见李肇前来求援，慨然答应兴兵入朝。
永平元年（291年）三月八日夜间，贾南风骗得惠帝下了一道诏书，说杨骏谋反，派楚王玮等率兵包围了杨府。从此，拉开了西晋历史上“八王之乱”——汝南王亮、楚王玮、赵王伦、齐王冏、长沙王、成都王颖、河间王颙、东海王越等宗室诸王相继叛乱的序幕。
杨骏急忙谋议对策。主簿朱振认为：“现在突发事变，矛头直指太傅，一定是贾皇后与宫中群阉所为。眼下形势紧迫，太傅应率家丁去东宫，带皇太子和外面的兵马冲入后宫，请求皇上交出首犯，太傅如果顺利入宫，可保平安。”杨骏认为此计不当，不敢去冲击宫禁，只指望左军将军刘豫能率兵救援。他哪里知道，刘豫已被贾南风的表弟、右军将军裴略施小计支往别处去了。杨骏被围于府内，犹如瓮中之鳖，无法抵抗。结果，楚王玮等率兵冲入府内，将杨府上下洗劫一空，杨骏被乱军杀死。贾南风又授意孟观，把杨府老少一律处斩，死者数千人，杨骏亲属及亲信党羽杨珧、杨济、张劭、李斌、段广、刘豫、武茂、杨邈、蒋骏等人无一幸免，府第亦被焚烧。据说，杨骏被杀后，竟无人替他收尸。后来，舍人阎纂以故人之情将杨骏盛殓埋葬。
杀死杨骏，贾南风并未罢休，她还要除去皇太后杨芷，清理内宫。
事变之初，太后杨芷听到父亲遭难，心急如焚，无奈内外隔绝，难通信息，她在绢帛上手书“救太傅者有赏”，用弓箭射向城外。贾南风以此事为借口，宣称太后与杨骏同谋作乱，将她囚禁到永宁宫。后来，贾南风又授意朝廷官员上奏惠帝，将太后废为庶人，并要求将杨骏的夫人庞氏处斩。惠帝开始不同意，但有关官员顺着贾南风的意思，请求以法办事，他也只好同意。庞氏临刑这天，太后杨芷抱着母亲号啕悲哭，截发稽首，痛不欲生。她上表给贾南风，以皇太后之尊自称为“妾”，请求保全母亲性命，贾南风根本不予理睬。杀了庞氏以后，皇太后杨芷身边的十几位侍者又被贾南风撤走，杨芷最终饿死在金墉城中。十分迷信的贾南风，怕杨芷到阴间向先帝告她的状，在下葬时，令面朝下，并在背上放了一些据说能防止人说话的符咒和药物。
除掉了太傅杨骏和皇太后，汝南王亮为太宰，卫瓘为录尚书事，共同辅政。卫瓘本来就是贾南风的老对头，现在她仍不能随心所欲地插手朝政，因此决定再下杀手。恰好，汝南王亮奏请诸王还藩，卫瓘积极赞同，这引起了诛杨有功的楚王玮的忌恨。于是，贾南风又巧设圈套，利用诸王间的矛盾，来消除异己。永平元年（291年）六月，贾南风诬告汝南王亮与卫瓘图谋不轨，让惠帝给楚王玮下诏，命他将汝南王亮与卫瓘等人免官。楚王玮接到密诏，也想借机发泄私怨，连夜派兵包围了二人的府第。结果，汝南王亮被杀了个措手不及，没有来得及做任何抵抗就束手就擒，被一拥而上的士兵乱刀砍死，家中老小也被一一处死。只有最小的儿子司马秉，因在襁褓之中，被一位家人乘乱抱着逃出王府，藏匿于临海侯裴楷家中，才得幸免。
与此同时，一生效忠朝廷的老臣卫瓘也被杀害，子孙中有九人同遭毒手，只有卫玠等人因病不在府内才侥幸躲过这场劫难。
一日之间，两辅政老臣死于非命，朝野震动。大臣张华认为：“夜来楚王带兵连杀两位老臣，必是矫诏擅杀，形同谋乱，罪在不赦。为稳定局面，应立即诏示诸军，解散军队。”贾南风遂依张华之计而行，顺水推舟，把罪名栽到楚王玮的头上。她向惠帝报告说：“楚王玮拥兵作乱，罪大恶极，应杀之以谢天下。”惠帝难辨真假，听贾南风如此说法，就立即下诏将楚王捉拿归案，处以死刑。在贾南风的巧妙安排下，楚王玮就这样成了替罪羊，身首异处。
贾南风一石数鸟，先以楚王玮除掉太傅杨骏，又借刀杀人除去汝南王亮，接着嫁祸于人，将楚王玮送上了断头台。一波三折，几番巧妙施展手段，招招暗藏杀机。贾南风临机专断，把对手一个个除掉，呆痴的丈夫惠帝被她牢牢掌握在手心之上，从此开始了她的“专朝”时期。
专决朝政，毒流天下大权在握的贾南风，专制天下，发号施令，连国家颁布的诏令都要经由她的手，可谓威服内外。
同时，贾南风仍然是委任亲信，扶植私党，培植自己的势力。同族兄长贾模、堂舅郭彰、姨表兄裴、父亲贾充的嗣孙贾谧一并被委以政事。西晋司马氏建国，本来要依靠世家豪门，形成了士族门阀政权，所谓公门有公，卿门有卿，只要祖上是高勋上品，子弟就不愁仕途腾达，造成了上品无寒门、下品无士族的局面。但贾南风为了标榜自己的公心，特意在贾模、贾谧等人的支持下，把庶族出身的张华拉入了中枢核心。张华，字茂先，范阳方城（今河北固安）人，儒雅有筹略，为当世名士，威望很高。由于张华尽心尽力辅佐朝政，弥缝补阙，元康年间（291~299年）的政治暂时出现了一派相对稳定的局面。史书上评价说：虽当主（晋惠帝）、虐后（贾皇后）之朝，而海内晏然，乃是张华尽忠匡辅之功。
张华为了使贾南风亲族太盛的情形有所收敛，曾作《女史箴》献给贾南风以作讽谏。贾南风虽然妒狠暴虐，但她清楚张华并无政治野心，所以也不怪罪他，反倒从心里敬重他几分，将他加官拜为三公，并晋爵为壮武郡公。
贾南风的政治冲刺获得了巨大成功，为了进一步巩固胜利果实，她还放手让亲族扩张势力。在贾南风的支持和扶植下，贾谧权过人主，红极一时。贾谧门下，聚集了一批名士，这就是西晋历史上有名的所谓“二十四友”。据《晋书·贾充传附贾谧传》载：这“二十四友”即是渤海石崇、欧阳建，荥阳潘岳，吴国陆机、陆云，兰陵缪征，京兆杜斌、挚虞，琅玡诸葛佺，弘农王粹，襄城杜育，南阳邹捷，石崇像齐国左思，清河崔基，沛国刘瓌，汝南和郁、周恢，安平牵秀，颍川陈眕，太原郭彰，高阳许猛，彭城刘讷，中山刘舆、刘琨。他们性情、操守各有不同，依附贾谧，各怀心事，形成了当时社会中的一大景观。如潘岳性轻躁、趋势利，对贾氏谄媚屈事，每见贾谧出行，常常望尘而拜。石崇、刘琨等人，恃家中财大气粗，常竞比豪奢。特别是石崇，家财如山积，侈糜无度。他跟晋武帝的舅舅、兰陵侯王肃之子王恺斗富，在历史上很是有名。左思、陆机等人则是才高八斗的饱学之士，他们攀附在贾谧周围，说明了贾南风利用他来拉拢人才取得了一定效果。
贾南风在生活上也愈来愈荒淫放荡。本来她对丈夫就不甚中意，怨他呆痴无味，不解风情，因而，她早就与可以自由出入宫掖的官员如太医令程据等人****。自从大权在握，她更毫无顾忌，大肆搜罗男宠供其淫乐，搞得朝野上下沸沸扬扬。她手下有批人专门给她到处物色健美的少年，秘密送到宫中。据说，洛阳城南住着一位小吏，长得相貌堂堂，英俊潇洒，忽然有一天，他穿着极其华丽的衣服值勤，大家见了，都怀疑衣服是他偷来的。长官也心有疑虑，让他当众说个明白。这小吏为了洗刷自己，就娓娓道来：
