隋王朝面临的两大问题是：要想巩固和发展隋王朝的统治，仅仅管理好隋朝国内的事是不够的，还要北服突厥，南平陈朝才行。
高颖在征服突厥、平陈的过程之中，做出了重大的贡献。
平陈时高颖更是起了重大的作用。高颖以及隋朝君臣们常常考虑如何战胜陈朝、统一南北的问题，高颖认为只有笼络江南朝野上下的人心，才能瓦解陈朝的斗志。在条件成熟以后，隋朝大军渡江，即可一鼓将陈朝攻下。
隋文帝杨坚于开皇元年根据高颖的推荐，任命贺若弼为吴州总管，镇广陵，韩擒虎为庐州总管，镇庐江，命贺若弼和韩擒虎筹划平陈之事。
第二年，高颖为总指挥，试探性地发兵南征。
南征不久，陈朝传来了陈宣帝的死讯.高颖马上以"礼不伐丧"为理由停止了进攻，率领南征大军班师回朝。
高颖极力主张隋朝和陈通使，以礼相待。陈朝的间谍如果被隋朝抓住不仅不杀害，还会得到衣物，隋朝总是将他们客客气气地送回。
隋文帝杨坚问高颖有什么平陈的好策略，高颖从容地说道："江北相对地寒，收获也相对稍晚；江南相对气温较高，水田庄稼成熟较早。我们只要在江南的收获季节集中兵马，对外扬言准备出征江南。他们见此必定会屯兵守御，如此就会耽误他们收获庄稼的时间。他们集中军队的时候，我们就下令解散军队。如此反反复复，他们就会习以为常。等他们麻痹大意的时候，我们重新集合军队出征平陈，趁他们正在犹豫、猜测我们是否要出征之时，我们渡江作战，在陈没有准备之时一鼓平陈。江南因土质不好，房子全部是用竹子和茅草做成的，积藏都不放在地窖里。我们派人秘密过去，乘风放火。他们修复后，我们再放火烧。如此几年以后，陈就会财力枯竭。"
杨坚听后认为此法可行，命人按高颖的设想去做，收到了良好的效果。
开皇九年，隋军兵分三路平陈。此时，高颖在晋王府任长史之职。杨坚名义上统一调度三军，实际上手握指挥大权的是高颖。
对于平陈，东路大军将领贺若弼早有准备，他卖掉了军中的老马，又公开外卖了一批旧船，陈军的间谍在暗中窥探，误以为隋朝卖马卖船，近期不会对陈军大举进攻，放松了警惕。
随后，贺若弼下令，所有江防军人在轮换接防的时候，必须在广陵（今扬州）大张旗鼓地集结。
开始的时候，陈军见遍地是隋军营房帐幕，误以为隋军要渡江平陈，立刻聚集军队准备抵御，结果隋军只是换防，并没有攻陈，虚惊一场以后，陈军也就习以为常，放松警惕了。
贺若弼为了麻痹江南陈军，还经常派兵到沿江附近狩猎，闹得人马喧嚣，却无实际行动。
贺若弼成功地麻痹了江南陈军。所以，贺若弼从广陵渡江时，陈军根本没有发觉。
同时，韩擒虎率领另一支军队渡江到了采石。
贺若弼渡江后军队纪律森严，军容整肃，不侵犯百姓的一草一木，有一个士兵私自离开队伍到民家买酒喝，马上被斩首。
贺若弼渡江以后，俘虏了南陈军六千余人，他为了能够减轻部队的包袱，以遣送被俘士兵的方法，对南陈实行攻心战。他下令：将俘虏的南陈军士全部释放，发给他们粮食，并让他们带着隋朝诏书，到各地去宣传隋朝伐陈的政策。
隋军一路所向无敌，节节胜利，陈军根本不堪一击。隋军迅速攻入了拥有十余万武装部队的建康，在南陈宫中的枯井中活捉了性情怯懦、不懂军事、只懂诗词的后主陈叔宝。
陈朝的灭亡，标志着隋朝基本统一了全国。
隋朝统一全国是民心所向。百姓们在战争中吃尽了苦，受尽了罪，早就盼望着安定的生活。高颖在此次平陈之役中作出了巨大的贡献，文帝杨坚授予他上柱国，封"齐公"。
一次，文帝杨坚在宴会上说："高颖平定了江南，虞庆降服了突厥，他们对我大隋朝可谓功勋卓著啊！"
高颖说："功劳最大的还是贺若弼，不但呈献了十条平陈之策，还亲率大军击破陈军。而我区区一介文人，怎么能与大将军比谁的功劳更大呢？"
