此时的左宗棠，虽仅是一个四品官，但他的才能和干练，已经名震湘、鄂、赣、皖诸省，声达天庭。
早在官文诬告之前，左宗棠就已名声赫赫。咸丰五年（公元1855年），御史宗稷辰向朝廷推荐人才，左宗棠的大名就显列在首位。每逢两湖有人进京，咸丰皇帝都会问及左宗棠，一天，咸丰帝在养心殿西暖阁召见郭嵩焘，再次谈及左宗棠。郭嵩焘借机历数左宗棠的才干，也替左宗棠抱屈好文章换不来功名，难有更大的作为。咸丰帝对郭嵩焘说：“文章报国与建功立业孰重，我看功业比功名更重一重。你写信传我的话，年岁已经不年轻了，再错过就更精力衰退了，应当及时出来为我剿办贼寇。”胡林翼听到这个消息十分振奋，高兴地说，左宗棠“梦中远求的时机现在已经到来，有希望出头了！”
实际上，左宗棠只是在官文诬告一案之后，才真正有了出头的机会，崭露自己的帅才。在此之前，左宗棠仅是一个充当幕僚的文官，虽然运筹帷幄自如，但难以实现许多军事战略谋划，空自嗟叹。
太平军的西征部队在湖北战场连胜之后，攻入湖南，于1854年4月再入岳阳，整个湖北，大半又落入太平军的控制之下。紧跟着，太平军乘胜进占湘潭，钳制长沙。曾国藩率领湘军驻扎在长沙城外的水陆洲附近，伺机与太平军西征部队一战。是先消灭靖港之敌，还是收回湘潭，聚议战计时，曾国藩的部将众说不一。许多人听说靖港太平军水陆统算只有500人，都主张先打了靖港一役再说。惟独左宗棠一人提出异议，他主张集中兵力先攻下湘潭，切断太平军南路。曾国藩举棋不定，最后决定他亲自率一部由水路北上靖港出战太平军水师，其他部将率师南取湘潭。不料曾国藩在靖港中了太平军的埋伏，500人的太平军变成了2万人的队伍，将湘军打得大败而逃，曾国藩自杀投水被救。左宗棠力主的湘潭之战，湘军却水陆大获全胜。
太平军在靖港的胜利，并没有挽回湘潭失败所造成的局势，被迫放弃了钳制长沙消灭湘军的计划。曾国藩率领的湘军却得到了休养生息的机会，用了近3个月的时间重造战船，于7月重新出动，一举攻占岳阳。
曾国藩私下与其弟国荃谈及此事，说出这样的肺腑之言：“论兵战，吾不如左宗棠；为国尽忠，亦以季高（左宗棠字）为冠。”
如今，左宗棠能亲自率军征战，宿志可酬，声名可显，因此欣喜异常。兴致所至，挥笔写下了力敌千军，气概非凡的诗篇：
频率兵气缠湖湘，杳杳郊垌驱豺狼。
会缚湘筠作大帚，一扫区宇净氛垢。
归来共枕沱江眠，卧看寒云归谷口。
左宗棠虽豪情满怀，却也不是盲目乐观。入官场前的多年，他一直在乡村务农，深知百姓疾苦。他知道太平军的起事，是由于走投无路而被逼上梁山，其战斗力非同小可，而且又得到老百姓的拥护。虽然太平天国天京内乱损失了两位太平军的将帅，石达开又远走黔桂，面临着内伤重创和瓦解的局势，但洪秀全将经过战争考验成长起来的第二代太平军将领提拔到领导岗位，组成了以陈玉成、李秀成、李世贤等年轻将领为各军主将的新的领导核心。征战之险，致胜之难，千难万险，还在前头呢！
左宗棠回到湖南，招募了湘勇5000人，号为“楚军”，精心训练，严明纪律，建立了隶属于自己的军队，并选拔了王开化、王开林、刘典、杨昌浚等人才派作统将。
1860年秋，已任两江总督的湘军统帅曾国藩，连发数信，催促左宗棠率楚军速进江西，攻援浙江。10月，左宗棠率军进到江西景德镇一带，与太平军作战。曾国藩上报朝廷，将两江总督的驻节放置在皖南的祁门县。太平军与湘军在皖、赣一带摆开了战场。
此时，李秀成率领10万人挺进赣北，与左宗棠的楚军在景德镇一带激战；李世贤攻破徽州；曾国藩两江总督府的驻地—祁门，成了前线。忠王李秀成的太平军打到离祁门只有60里路的地方，离曾国藩的大营真是“朝发夕至，毫无遮阻。”左宗棠率楚军在江西和安徽边界上游走，窥测有利时机，以抓住战机解祁门之围。
太平军分兵三路向祁门包围过来。李世贤带着千万人马从江西进攻。拟从南面攻打祁门，遭到了左宗棠的顽强抵抗。左宗棠凭着5000人马，在乐平城东南一连三次大败李世贤，顶住了数倍于他的太平军的进攻。在乐平被围之际，左宗棠抓住风雨大作、雷电交加的有利时机，率部冲出乐平城，分三路进攻围城的太平军，一下子把战机抓在手里。大雨滂沱，睁眼一片迷蒙，太平军被楚军打得措手不及。从山上奔下的山洪急流，把太平军的队伍冲得七零八落。李世贤损失了1万多人马，一直退到浙江省境内的常山、开化。太平军从南路进攻祁门的计划流产了。
这场战役后，朝廷顺曾国藩所请，先后授予左宗棠邦办江南军务，太常寺卿等职，官至正三品。从此，左宗棠跻身公卿之列。
正当太平天国起义在长江中下游迅猛发展，清王朝的统治出现严重危机之际，英国于1856年发动了对华侵略的第二次鸦片战争，次年法国也派兵与英国联合参战。1857年12月，英、法联军攻陷广州，然后继续北上。1858年5月，英、法军舰攻陷大沽炮台，沿白河而上，直通天津，兵临北京城下。清政府委屈求全，与英、法、俄、美四国分别签订了丧权辱国的《天津条约》。1860年，英法两国借口换约之机，提出无理要求，再次挑起事端。清政府的首脑咸丰皇帝幻想妥协求和，一再谕令清军“不可贪功挑衅，致误抗局”，导致清军守卫力量无法相互援手，未成拱卫之势，被英、法联军各个击破。大沽炮台再次失手，天津被占领，通往北京的战略要地通县城西的八里桥失守，北京危在旦夕。
咸丰皇帝派他的六弟、恭亲王奕？为钦差大臣负责向英、法侵略军求和，自己则率后妃、皇子和一些王公大臣仓惶逃往河北承德避暑山庄。英法联军进占安定门，控制了北京城，疯狂地在举世闻名的圆明园抢劫了3天，离开时纵火焚烧了这座罕见的文化宝库，大火数日不息，园林变为一片废墟。
在英、法武力压迫和沙俄诱逼下，按照咸丰皇帝“委曲将就”的谕旨，签订了更加丧权辱国的《北京条约》，加深了中国的半殖民地化和资本主义各国对清政府的影响。
1861年，咸丰皇帝病死承德行宫，年方6岁的儿子载淳继位。载淳生母慈禧太后发动宫廷政变，夺得了清朝廷实际的最高统治权。慈禧太后上台后，调整了同曾国藩集团的关系，以取得他们的支持。天京外围的江南、江北大营的溃败，已长久证明依靠绿营兵剿灭太平军的无望。慈禧太后懂得，要巩固自己的地位，镇压太平军，必须依靠有能力和太平军对抗的唯一军事力量——曾国藩的湘军集团，给他们以更大的权力。慈禧太后上台的当月，就命令曾国藩统辖江苏、安徽、江西、浙江四省军务，所有四省巡抚、提督以下文武官员都归他节制。两个月后，又加曾国藩太子少保衔，授为协办大学士。
曾国藩深识左宗棠的才能和干练，保举左宗棠为浙江巡抚，官至二品，让左宗棠率军进入浙江，以抵御李秀成、李世贤所率太平军在浙江战场上的猛烈攻势。
1861年4月底，李世贤率军由江西入浙江，沿途连败清军，到10月间先后攻克金华、义乌、丽水、承德等城，控制了浙江中部。李秀成率军进兵，克临安、余杭，围攻杭州。12月底，太平军攻占杭州，巡抚王有龄兵败自杀。同月，重要港口宁波也被太平军攻占。浙江和苏南成为太平天国最近两三年中的主要根据地。
1862年初，左宗棠在皖南调遣部队，准备粮饷，为准备攻打浙江的战事做了充足的准备。2月中旬，他率部由婺源越过白沙关入开化，派部进援孤守衢州的清军，与李世贤所率的太平军接战，两军先相持于江山、常山一带，又相持于衢州、龙游一带。几经争夺，左宗棠才把遂安拿下，赢得一个确保衢州的局势。左宗棠自从与李世贤所率太平军接战以来，互有胜负。进入浙江以来，左宗棠一改过去的作战方针，以稳进不退，步步为营、稳扎稳打的战术对付太平军善于流动作战的战术特点，对属下的各统领一再告诫“慎以图之”。
6月，左宗棠进驻衢州，把此地做为浙抚的指挥中心。紧接着，左宗棠派兵分军进攻龙游、寿昌、兰溪、汤溪，孤立金华。
10月，李世贤奉洪秀全之命，率7万精锐部队驰援天京后，浙江太平军力量顿时薄弱。左宗棠乘机加强攻势，于1863年3月攻陷金华，沿钱塘江而下，直逼富阳、杭州。守卫杭州的太平军在主力北上的情况下，急忙收缩兵力，将各部聚于富阳、余杭一带，守住杭州的南大门和北大门，死守杭州，遥卫天京。1863年5月，清朝廷授左宗棠闽浙总督兼署浙江巡抚，把福建的军务也交给了他。
攻下杭州，就是彻底扫除了太平军的浙江根据地，为曾国荃所率湘军最后攻破天京奠定了基础。为此，左宗棠做了精心的部署。为了解除后顾之忧，左宗棠把一部摆在祁门方向，一是加强曾国藩部湘军的防守，二是防备皖北地区的太平军；另一部驻在开化、淳安一带，阻击江西方向来的太平军。鼎足而立，万无一失，这才打响了攻打杭州的战斗。
杭州一仗，从1863年春拿下萧山打富阳开始，到1864年3月攻陷杭州，历时一年，太平军进行了可歌可泣的守城战斗。
1863年春，左宗棠率楚军就开始了围攻富阳的战斗。围城5个月，未能将富阳拿下。左宗棠借师助剿，与法国侵略者训练的“常捷军”协同进攻，于9月攻下富阳。杭州的南大门洞开，陷于左宗棠的攻击之下。11月，左宗棠在富阳召集各路将帅议战，分析了杭州的地形和太平军的兵力后，定下了同时进攻余杭、杭州，使两城无法互为犄角的战略。
在杭州的争夺战中，太平军坚韧不拔，楚军屡败不下，伤之严重，几次遭溃败。直到1864年3月，由于嘉兴被楚军攻陷，杭州的粮道和交通线都被切断，无法据守，守将陈炳文动摇出走，钱桂仁率部千余人献城投降，杭州城才被拿下。左宗棠获加太子少保衔。其余的太平军转移湖州。8月，左宗棠主部攻陷湖州，受封为一等恪靖伯。
1864年7月，曾国荃的湘军攻破天京。守城太平军抱着与天京共存亡的决心，与冲进城的湘军展开了激烈的肉搏战，为太平天国农民战争谱写了最为悲壮的篇章。
李世贤在江西听到天京已破的消息，与唐王汪海洋率部转移到福建，相继攻克汀州、漳州等城，建立了根据地。清政府采取分进合击的方针，派左宗棠督楚军从江西、浙江分道攻入福建。1865年5月，左宗棠攻陷漳州。汪海洋将李世贤杀害，引军入江西，大败跟踪追剿的清军，然后疾行南下，突袭广东梅州，攻下州城。左宗棠奉命以广东督师，急调各路清军前来包围，一举拿下该城。1866年2月，左宗棠在广东梅县黄沙嶂消灭了太平军余部，使江南太平军的斗争以悲壮牺牲而告终。
