9月，周勃用计从吕禄手中得到将印，这才进入军门。他下令说：“诸位将士听着，你们当中，谁为刘氏保天下，就把左肩露出来；谁为吕氏保天下，就把右肩露出来。”结果，这里的人都露出了左肩。周勃联合陈平，把吕家的人全部杀尽，废了吕太后立的小皇帝，迎立高祖刘邦的儿子——代王刘恒为帝，被后世称为文帝。
不久，周勃就被文帝封为绛侯，任为右丞相。有人告诫他说：你平定诸吕的叛乱，迎立皇帝，受到了很高的奖赏。但是，过高的恩宠很可能给你带来大祸。周勃觉得这话很有道理，也感到很害怕。他主动向皇帝请求归还右丞相的大印，获得文帝的批准。一年后，丞相陈平去世，文帝任命周勃为丞相。但文帝又觉得他权力太重。十个月后，文帝对周勃说：“朕曾经下诏，让受封的各位侯爵到自己受封的地方去，但还有不少人没去，仍留在长安。朕想请将军起个带头作用，不知如何？”周勃一听，就知道皇帝这是要免掉他的丞相，他怎能不从？他便交出相印，来到绛（在今山西省侯马市西）。周勃在绛终日惴惴不安，怕被人杀害，有时会见来人时也随身带着武器。有人以这一条告发他要谋反，文帝把他抓起来，投入狱中。幸亏周勃的大儿子周胜之娶的是公主，他请公主证明周勃没有造反的意思。公主找到自己的祖母——薄太后。文帝来拜见薄太后的时候，太后对他说：“去年，周勃迎你为帝的时候，身上带着皇帝的玉玺，手中握着军权，他没有反。现在，他仅仅是在一个小县中，怎么会反？”文帝听了薄太后的话，这才放了他。文帝前元十一年，即公元前169年，周勃去世，由长子周胜之承袭爵位。但周胜之与公主关系不和，公主告他杀人，被免除了爵位。一年后，文帝要求在周勃的儿子当中挑选一个优秀的封侯，承继父业，大家一致推举周亚夫。于是，周亚夫被封为条侯，并被任为河内（在今河南省黄河以北部分地区，治所在今武陟县附近）守。直到这次匈奴入侵，又被任为细柳营将军。通过这一段时间的考验，文帝对周亚夫非常信任。第二年（公元前157年），文帝就去世了。临终前，他对太子刘启说：“如果国家遇到了紧急情况，周亚夫确实是可以带兵保国的人。”文帝死后，刘启继位，被后世称为景帝。景帝任周亚夫为车骑将军。
景帝三年（公元前154年），发生了七国之乱。吴王等人以要求诛晁错为名，联合胶东王、胶西王、济南王、淄川王、楚王、赵王六国国王发动叛乱。吴王征集全国所有十四岁到六十二岁的男子，动员了二十万兵力，再加上其他六国的兵力，对汉朝中央政府构成了严重的威胁。景帝任命周亚夫为太尉，率领三十六位将军及大批军队前去平定七国叛军。
这时，吴、楚军正在围攻梁（在今河南省商丘市南）。周亚夫征求了各方面的意见后，上疏景帝，陈述了自己的用兵策略：吴、楚的军队正在势头上，直接对抗，于汉军不利。建议由他率兵坚守昌邑城（在今山东省巨野县东南），而暂时不援救守备情况较好的梁，等吴、楚军粮秣消耗得差不多了，再战而胜之。景帝批准了周亚夫的平叛方案。
周亚夫从长安出发，刚走到霸上，就遇到一位叫赵涉的人拦住了他的车。周亚夫问道：“先生拦车必有原因，能否告知亚夫一二？”赵涉说：“我听说将军此行是去平定吴楚之乱。将军胜了，则天下安宁；不胜，天下就要危亡了，所以事关重大。不知将军能不能听一听我的计策？”周亚夫急忙下车，拱手敬礼，说道：“在下愿听。”赵涉说：“吴王早就准备造反，养了很多各种类型的人，将军前面的路上不可能没有他们的密探。军事秘密是胜败的重要因素。我建议将军现在向相反的方向走，绕道蓝田（在今陕西省蓝田县）、武关（在今陕西省丹凤县东南），再到洛阳（今河南省洛阳市）。从时间上讲，不过晚一两天，却达到了出其不意的效果。”周亚夫接受了赵涉的建议，在长安通往洛阳的路上进行了一番搜查，果然抓到了吴国派来的奸细。周亚夫知道还会有奸细，就与赵涉一起乘传（ｚｈｕàｎ），日夜兼程赶到洛阳。这里说的传有点类似驿站。不过，传是用车一站一站地倒，歇人不歇车，这样可以大大提高运送人员的速度。驿是用马一站一站地倒，歇人不歇马。他们又很快赶到荥阳（今河南省荥阳县东北），在那里召集军队，向东进发。
这时，被吴、楚军围困的梁王有点招架不住了，派人请周亚夫出兵解围。周亚夫没有出兵支援梁国，却把部队带到靠近吴、楚兵粮道的昌邑，在那里加固城墙，加深护城壕，在城内贮存了够全城军民几个月用的粮食。梁王上疏景帝告急，景帝又下诏给周亚夫，让他去解梁王之围。然而周亚夫老主意一条：就是按兵不动。但他派了一些轻骑兵、神弓手，埋伏在吴、楚军运粮车必经之路的两侧，截断了吴、楚军的粮道。吴、楚军断了粮，心慌起来，便过来围攻昌邑。不管他们怎样挑战，周亚夫就是不应。吴、楚兵大举向城东南角攻击，周亚夫只派了少量的汉军在东南角抵抗，却抽出主力调往城西北角。不一会儿，吴、楚军的精锐部队果然在西北角出现，因为遇到了汉军强有力的抵抗而没有得逞。
吴、楚军围梁不下，攻昌邑又不成功，又断了粮食，只好退兵。周亚夫这才派出精兵追击败逃的吴、楚军，把吴、楚军打得大败。吴王刘濞只好带领几千人逃到江南的丹徒（在今江苏省镇江市东南）。汉军乘胜追击，几乎抓获了所有逃亡的吴、楚军。吴王刘濞逃到越地（在今江苏、安徽、浙江、江西一带），被当地人杀死。此至，一共三个多月的时间，七国之乱就被完全平定了。当初对周亚夫的策略有所怀疑的将军们，对他也完全信服了。但是，梁王却因此同他产生了隔阂。
平定七国之乱后，景帝对周亚夫更加信任，先是让他继续当太尉。五年后，即景帝前元七年（公元前150年），又让他当了丞相。
不久，发生了景帝废立太子的事。景帝的大儿子叫刘荣，是栗姬所生，在前元四年被立为太子。二儿子叫刘彻（就是后来的汉武帝），是王美人所生，在同一年被立为胶东王。但王美人日益受宠，在前元七年，景帝决定废掉原来的太子刘荣，而改立刘彻为太子。周亚夫觉得这样做不太合适，表示了反对的意见，景帝由此开始对周亚夫不满。
梁王总是对当初周亚夫不援救梁耿耿于怀。他并不把这看成是周亚夫的战略，也不管这是周亚夫取胜的关键。他每次到朝中来，都在窦太后面前说周亚夫的坏话。这时，王美人被景帝立为皇后。窦太后看景帝这样宠幸王皇后，就提议把王皇后的哥哥王信封为侯爵。当他们征求丞相周亚夫的意见时，他说：“高帝（指刘邦）曾经规定，非刘氏不得封王，非功臣不得封侯。如果谁违背了这条规定，则要求天下共击之。王信虽然是皇后的哥哥，却没有建立过什么功勋，封侯就违背了高帝的规定。”景帝听了这话，也没办法反驳，只好作罢，但脸上不是颜色，心里不是滋味。
这时，有五位匈奴的王投降了汉朝。景帝想封他们为王，以鼓励匈奴的人投降。周亚夫说：“他们是匈奴的叛臣。如果我们这样鼓励他们，怎样教育我们的文臣武将尽忠呢？”景帝这一次没有采纳周亚夫的意见，封这五位匈奴王为列侯。周亚夫一气之下，称病辞去了丞相职位。
不久，景帝请周亚夫进宫，并赏给他肉吃。可是，周亚夫的桌子上放的是整块的肉，既没有刀，也没有筷子。周亚夫心里很不痛快。他看景帝桌子上有筷子，就说：“是不是给我双筷子？”景帝戏谑地说：“看起来，你还有不知足的地方啊。”周亚夫摘掉帽子，恭恭敬敬地说道：“感谢陛下的厚赏。”景帝说：“那你就起来吧。”周亚夫只得悒悒不乐地站起来，退了下去。景帝看着他的背影说：“我这样戏弄他一下，他就这样不高兴。这样的人，以后怎能给少主当大臣呢？”少主指的是他的太子。
恰在这时，周亚夫儿子的一个雇工告发周亚夫买了五百具宫中使用的甲盾。于是，景帝以周亚夫谋反为由逮捕了他。原来，他的儿子对雇工很刻薄，还少给人家工钱，所以雇工就把他给告发了。因为这种甲盾是供皇帝用的，别人用就是犯法。法官审讯周亚夫的时候，他什么也不说。景帝听说后骂道：“没有他的口供，我照样可以杀他！”然后把周亚夫移交给最高法官——廷尉审讯。廷尉问他：“你买这么多甲盾，是准备造反吧？”周亚夫气不打一处来，因为这些“甲盾”并不是实战用的真品，而是殉葬用的仿制品，就说：“你好好看看，那是墓葬用品，不能用来打仗。”廷尉煞有介事地说：“这正说明你在地上反不了，准备死后在地下反！”
周亚夫听了这话，一切都明白了。有罪是假，要置他于死地是真，只因为他得罪了梁王、太后和皇后，所以也就得罪了皇帝，因此他们现在要要了他的命。先父周勃是汉朝的开国功臣，又粉碎了吕氏兄弟的夺权阴谋，保住了刘家的天下。他们周亚夫为了汉朝的天下尽心尽力，粉碎了七国之乱。可以说如果没有他们周家父子，也就没有今天的刘氏天下。现在，他没有用了，所以就要被除掉了。这时，他想起年轻时有个人给他看相说：你以后贵不可言，将会被封侯，当将军、丞相。但最后，你会被饿死。那时他不信，现在他想，既然自己已没有活路，那就成全了这位看相的人吧，让他不幸言中。从此，周亚夫拒绝吃饭喝水，五天后被饿死。
周亚夫死了，但细柳营的典故却永远流传下来。他坚壁昌邑、最后消灭吴、楚军的故事也成了军事史上有名的战例。
