不久，多尔衮排挤政敌济尔哈朗，以摄政王之尊掌握了朝中大权。多铎曾谋立多尔衮为君。并且俩人是同母所生。因此，多尔衮将多铎视为羽翼，委以重任，或带同作战，或任为主帅。五六年后，多铎声名显赫，成为明清之际的风云人物。
顺治元年（1644年）四月初九日，多铎和阿济格随同多尔衮率领满、蒙兵力的2/3及汉军孔有德、耿仲明、尚可喜各部，由盛京出发，向山海关进军，准备进取中原。大军抵达辽河时，明山海关总兵吴三桂遣其副将杨坤至清军营乞兵请降，并带来了李自成大顺军攻占北京、崇祯皇帝自缢的消息。多尔衮即令多铎与阿济格率军兼程赶赴山海关。四月二十一日黄昏，清军在距离山海关7.5公里外驻营休息。
同时，李自成亲率大军二十万抵达山海关，从三面包围了关内城镇一山海城，并遣两万骑兵截断了吴三桂与关外的通道。吴三桂自知不敌，频频告急多尔衮，请求出兵。多尔衮、多铎和阿济格商议后，于二十六日进距山海关外5公里，在一片石处击溃大顺军唐通部。吴三桂乘机炮轰李自成大顺军包围圈，率将十余员、兵数百骑间道驰至清营，拜见多尔衮，剃发称臣。随后，吴三桂为前锋引导，英王阿济格率领万骑为左翼，豫王多铎率领万骑为右翼，摄政王多尔衮自率重兵居后，三路清军相继入关。
清军与吴三桂部合流后，已拥有精兵18万，并占据雄关之险。大军入关后，即以吴三桂为右翼，出关先攻李自成大顺军，而清军则在关内蓄锐以待。双方均全力以赴，殊死酣战，半日后吴三桂军渐渐不支。忽闻吹角声起，多铎与阿济格率铁骑数万，从吴三桂军阵右掠出，直扑李自成大顺军。是时狂风大作，尘埃弥漫，大顺军事先不知清兵已入关，见带甲而辫发的多铎与阿济格人马冲至阵前，始知山海关已易入清军之手。混战之中，大顺军将领刘宗敏负伤，部众自相蹂践，死者数万人。当夜，李自成被迫率大顺军撤出战场，败走永平（今河北卢龙县），收残部撤回北京。
清吴联军在山海关击溃大顺军后，多铎、阿济格奉多尔衮之命，以吴三桂军为先锋，乘胜追击。四月二十九日，退回北京的李自成在武英殿举行即位典礼。典礼完毕，即率大顺军西撤。三十日晚，清军大队进抵蓟县，得悉李自成大顺军撤出北京的消息。多尔衮即令多铎、阿济格率八旗精锐绕过北京，尾随追击大顺军，而自己则带一部清兵赶赴北京。
多铎与阿济格率军追击大顺军至固关（今山西阳泉市东北）始还京。顺治元年（1644年）十月初一日，顺治帝福临在北京行定鼎登基大典。多铎晋为亲王，受封定国大将军，统领清军将士南征。
顺治元年十月，清廷调兵遣将，准备一举摧毁西安的大顺政权和南京弘光政权。英亲王阿济格、吴三桂和尚可喜统率的一路清兵，十月十九日从北京出发，目标是先攻陕北，尔后南下西安。而豫亲王多铎则带孔有德、耿仲明等明朝降将，统另一路大军进军南京，平定东南。
正当二路大军相继离开北京时，大顺军两万余人东渡黄河，连下济源、孟县（今属河南）等地，并围攻河南怀庆府城沁阳（今属河南）。清卫辉总兵祖可法火速赶入沁阳组织守城，河南巡抚罗绣锦则飞章告急清廷，请求派兵解围。摄政王多尔衮接报，即令多铎改变预定计划，先救怀庆，然后攻取潼关，与阿济格会师西安。
多铎率大军立即进抵怀庆外围，大顺军兵力不敌，主动撤退。十二月，多铎师至孟津（今属河南）渡过黄河，大顺军退保陕州（今河南三门峡市）。在灵宝（今属河南）城外，多铎大军击破大顺军张有曾部，于二十二门进抵潼关二十里外立营。
当时，大顺军主力已北调陕北，迎战英亲王阿济格一路清军。多铎部突然改变南下路线，迅速推进到潼关附近，使大顺军在战略上陷于被动。十二月二十五日，李自成、刘宗敏带增援部队，从西安匆忙赶赴潼关，阻击多铎大军，拉开了潼关战役的帷幕。
从十二月二十九日至翌年正月初八日，大顺军先后遣刘宗敏、刘芳亮等大将统兵出战，均遭挫折。李自成亲率马步兵拒战，也被多铎部八旗兵击败，损失惨重。初九日，清军红衣大炮运至军营，多铎即令部队推进至潼关口，而大顺军则“凿重壕，立坚壁”阻击。十一日，清军发起总攻，先以红衣大炮轰击大顺军关防，再以马步兵轮番冲击。大顺军派出三百骑横冲清阵，被贝勒尼堪、贝子尚善击败。又分兵袭击清军阵后，未获成功。李自成见败局已定，被迫退回西安。十二日，镇守潼关的大顺军将领巫山伯马世耀率7000人伪降，多铎部遂占领潼关。同日，马世耀致信李自成，信使为清兵擒获，伪降之事败露。多铎遂设计擒马世耀，其部下7000余大顺军将士统统遇难。
潼关失守，多铎部旦夕且至西安。英亲王阿济格、平南王吴三桂所率另一路清军也从陕北南下，将抵西安。在清军南北二路夹击下，李自成知守住陕西已是无望，乃于正月十三日率同大顺政权中央机构放弃西安，向河南、湖北一带转移。十八日，多铎率清军进入西安。
顺治二年（1645年）二月，潼关大捷和攻克西安的捷报传到北京，多尔衮即令英亲王阿济格绥理关中，并负责追剿李自成，令豫亲王多铎率其部兵锋南指，完成平定江南的大任。
顺治二年（1645年）二月十四日，多铎奉命率大军回师东征，进抵河南。三月初九日，多铎大军出虎牢关，并分兵由龙门、南阳三路合围归德（今河南商丘），明归德总兵王之纳在清军兵临城下时，引兵南走。巡按御史凌炯坚守归德，城破被俘。多铎屡次劝凌炯归顺清朝，凌炯誓死不从，后与其子自缢身亡。多铎攻陷归德后，率其八旗大军横扫河南大半地区，河南诸州县皆为其收降。在所降州县，多铎委任效忠清廷的官吏治理，并请中央速铸各官印信，分赐州县官。河南战场，多铎大军捷报频传。清廷获悉中原已定，诏褒多铎功，赐嵌球佩刀，镀金鞋带，以示嘉奖。
四月，清军在归德分兵二路，继续向江南推进。一路目标砀山徐州，明镇守徐州总兵李成栋闻风弃城别走，清兵不费吹灰之力，于五月四日占领该军事重镇。另一路大军则由多铎亲领，直奔亳州（今安徽亳县），攻破盱眙（今属江苏），逼近淮安（今属江苏）和泗州（今安徽泗县）。南明弘光朝大学士史可法正“督师淮上”，阻止清军南下。但此时弘光朝内党争愈演愈烈，镇守武昌的宁南侯左良玉以“清君侧”为名，率水陆大军顺江东下九江，直逼南京。阉党马士英惧怕左良玉进京，于己不利，急调史可法入卫南京。当史可法行至浦口时，左良玉已病死九江。南京暂保无虞。
淮安、泗州明军被调走后，防御力量空虚，多铎立即抓住战机，一举破之。史可法在浦口闻讯，率师昼夜兼行，冒雨返救时，多铎已指挥清军渡过淮河，兵锋直指扬州，江北陷入混乱。史可法知夺回准安、泗州已是无望，乃退据扬州。四月十五日，清军到达扬州城下。多铎致书史可法，晓以利害，劝史纳城投降。史可法坚拒多铎，向南京血疏告急，请求派兵增援。在这关键时刻，左右弘光朝政局的阉党马士英、阮大铖等人，依然将九江左良玉之子左梦庚视为心腹大患，而置扬州危急形势于不顾。在外无援军、内无粮草的情况下，史可法坚守扬州孤城。至四月二十五日，多铎调红衣大炮轰城，炸毁城西北角，清军蜂拥而入。史可法见大势已去，悲苦之中举刀自刎，未死，为清兵擒获。多铎劝降史可法，许以高官厚禄，史可法终未动心。多铎知其志不可夺，乃令杀之。
多铎怒扬州军民抗战不降，为扬威解恨，下令屠城，十日后封刀。在这场惨绝人寰的大屠杀中，80万军民断送了性命。浩劫之后，昔日繁华的商业都会，处处断墙残壁，尸横遍地。史称“扬州十日”。
扬州屠城之后，多铎指挥大军继续南进，于五月初五日饮马长江。
多铎陈兵江北，南明镇海伯郑鸿逵等以水师分守瓜州（今江苏扬州市南）、仪征（今属江苏），两军隔江相持。多铎令造船二百余艘，积极准备渡江战斗。南明弘光朝内人心大乱。五月初八夜晚，长江江面大雾弥漫，多铎留左翼兵驻江北岸，遣舟师悄悄南渡过江，列于江西，在距瓜州7.5公里处驻营。次日天明，清军战舰蔽江而下，南明防江的将吏操江提督刘孔昭，佥事杨文聪等东奔苏州，镇海伯镇江总兵郑鸿逵和郑彩则率舟师由海路逃奔福建。清军遂占镇江。
消息传至南京，弘光朝头面人物一哄而散，各找出路去了。弘光帝在宦官的簇拥下，弃南京逃奔安徽太平府（今当涂）黄得功军营中，马士英护卫太后东走浙江杭州。守卫南京的二三十万明军，望风四散。
多铎率大军未受阻挡，于五月十六日进入南京。南京朝臣仅刑部尚书高倬、礼部主事高端伯等几人死节。忻诚伯赵之龙、大学士王铎、礼部尚书钱谦益等留在南京的弘光朝文武官员数百人，冒滂沱大雨，于道旁跪迎多铎入城。时江南百姓视清军为敌寇，怨其滥杀无辜。为抚辑明朝遗民，多铎以定国大将军豫王令旨遍谕各处，斥责弘光旁僭称帝号，终沉湎酒色，昏聩无能。朝内文臣弄权，武将专横，百姓生活于水深火热之中。宣称清军平定东南，乃是“奉天伐罪，救民水火”，为清军出兵江南冠以堂皇之名，以消除江南百姓亡国之恨。多铎张榜示谕臣民，严禁胡服辫发，规定大军所到之处，剃武不剃文，剃兵不剃民，以避免伤害南方汉人的民族感情。左都御史李乔等人辫发胡服，向清廷献媚，多铎斥其无耻。于扬州立史可法祠，表彰史可法的忠节。又拜谒明孝陵，对“明太子”礼遇甚恭，以此博得江南士民的好感。作为南征主帅，多铎此类言行，均有利于清军在江南的进军及长治久安。
同时，多铎又告诫南明官民，若抗拒不降，扬州屠城便是前车之鉴；派出八旗军和降清汉军，以武力和武力威胁镇压江南各地的抗清斗争。
多铎遣贝勒尼堪、贝子屯济等率军追击弘光帝于太平。弘光帝复西奔芜湖，准备渡江。清将佟图赖在江口阻击，明靖国公黄得功护驾迎战。降将刘良佐与总兵田雄等人合谋，缚弘光帝及其妃投清营，黄得功中流矢身亡。不久，弘光帝乘无幔小轿，首蒙包头，身着蓝布衣，以油扇掩面，被解进南京。多铎将弘光帝及伪太子一并解往北京，斩于北京宣武门外的菜市。摄政王多尔衮特遣侍卫南下赴多铎军营慰劳，谕嘉其功。
六月初，多铎又遣贝勒博洛等趋杭州，败大学士马士英，降潞王朱常淓。淮王朱常清亦自绍兴来降。至此，浙东浙西全部为清军控制。
江浙平定，多铎即承制改南京为江南省，并疏请授江宁、安庆巡抚以下官373人，建立了完整的官僚体系，对江南实行有效的控制。同时，以南京为中心，各重镇要道派驻八旗重兵，雄视赣、闽、湘、粤、桂等省，随时准备继续南下，扫荡各地的抗清武装和明朝残余势力。
清军在江南立足既稳，顺治二年（1645年）七月，清廷以多罗贝勒勒克德浑、固山额真叶臣等往江南代多铎。十月，多铎凯旋回京，顺治帝亲迎于南苑，行郊劳礼，晋封多铎为和硕德豫亲王，并有丰厚赏赐。
顺治三年（1646年），蒙古苏尼特部腾机思、腾机特等叛奔喀尔喀，反出清廷。五月，顺治帝命多铎为扬威大将军，偕同承泽郡王硕塞，于克鲁伦河集外藩蒙古兵，追剿苏尼特部。七月初，行至盈阿尔察克山，闻腾机思在衮噶噜台，于是星夜疾进三日，在谔特克山追及叛军，大破之，斩台吉茂海。再渡图拉河追击，于布尔哈图山击溃腾机思军，斩腾机特子二、腾机思孙三及喀尔喀台吉13人，尽获其家口、辎重。七月十三日，多铎大军进剿至扎济布喇克，喀尔喀蒙古士谢图汗两子以兵2万、硕雷汗之子以兵3万，两路迎战。多铎指挥大军结阵奋战，先后击败土谢图汗军和硕雷汗师，追逐30余里。共斩首级数千，俘获千余人，获驼、马、牛、羊数以万计。
十月，多铎六军班师回朝，顺治帝出安定门亲迎慰劳，并设宴款待。所获牲畜，全部赐从征将士。
多铎在清廷入关与平定南方过程中，屡膺重任，战功显赫。同时，他又握有八旗重兵，因而在顺治朝中具有举足轻重的地位。摄政王多尔衮为拉拢胞弟多铎，排挤政敌济尔哈朗，于顺治四年（1647年）七月，晋封多铎为辅政叔德豫亲王，而罢郑亲王济尔哈朗共听政务。晋封册文中称多铎“定鼎中原以来，所建功勋，卓越等伦”，赐金千两，银万两，鞍马二。
