阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，在国内经过随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙肝患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制，应用1、2、3年时间HBVDNA转阴率分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3%和5.9%～11%。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时对肾有一定毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg治疗48～96周，有2%～3%患者血清肌酐较基础值上升>0.5mg/d1（44.2μmol/L），因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯的国内产品叫代丁和名正，国外产品叫贺维力。
2.抗乙型肝炎病毒新药——阿德福韦酯
阿德福韦酯是由美国GileadScience公司开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，已在国外进行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验。国外的临床研究资料表明，阿德福韦酯能有效地抑制HBVDNA的复制，使HBVDNA滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦酯能继续有效地抑制变异株。我国药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行临床试验，目前，国产药品代丁和名正已经在临床应用。
（1）作用机制。
阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，分子式：C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBVDNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：①竞争脱氧腺苷三磷酸底物；②终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBVDNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。
（2）药效和毒理。
在体外实验中，阿德福韦抑制HBV转染人肝细胞瘤细胞株HepG2和HB611细胞病毒复制的半数，抑制浓度（IC50）分别为0.2～2.5mmol/L和0.2～1.2mmol/L。二磷酸阿德福韦在细胞内的T1/2为30h，故作用较持久，可以每天给药一次。
拉米夫定耐药株涉及HBVDNA聚合酶M552V、M552I、L528M、L552M/M552V位点的突变。在体外实验中发现这些突变体对阿德福韦仍敏感，与野生株比较，它们的抑制常数增加了不到2.2倍，而拉米夫定对变异株的抑制常数则增加了8～25倍。这些资料表明，阿德福韦可以治疗对拉米夫定耐药的HBV，而且与拉米夫定联合治疗可以有效控制对拉米夫定的耐药。同时，体外实验也发现阿德福韦对泛昔洛韦耐药株也较敏感。
在体内实验中，发现阿德福韦能有效地抑制鸭乙型肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒（WHV）的复制。给予慢性感染WHV的成年土拨鼠每日口服5mg/kg、15mg/kg的阿德福韦或安慰剂治疗12周，治疗后5mg/kg剂量组WHVDNA水平减少了260倍，而15mg/kg剂量组则下降了1000倍以上。
（3）国外临床研究进展。
阿德福韦酯已在美国、欧洲、澳大利亚及东南亚进行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验。临床试验涉及HBeAg阳性和考虑有前C区变异的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者、对拉米夫定耐药的代偿性肝病患者、合并人类免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐药患者、肝移植前或移植后对拉米夫定耐药的失代偿性肝病患者。
早期进行的针对HBeAg阳性、ALT异常或正常的二项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，疗程为12周，并随访24周。ALT异常临床研究的患者，接受剂量为5mg/d、30mg/d和60mg/d。治疗12周后，5mg剂量组血清HBVDNA较基线下降1Log10，30mg和60mg剂量组血清HBVDNA下降3～4log10，而安慰剂组无显著变化；36周后，30mg和60mg剂量组HBeAg转阴率为27%，HBeAg血清转化率为20%，血清转化率增高与基线时ALT水平呈正相关。ALT正常的临床研究患者，接受剂量为30mg/d。治疗12周后，30mg剂量组血清HBVDNA较基线下降3log10，而安慰剂组无显著变化。所有接受治疗的患者在治疗12周后进行基因检测，没有发现与阿德福韦耐药有关的变异产生。在这二项研究中，30mg和60mg剂量组均出现部分患者的肾功能损害，表现为尿素氮和肌酐的升高，出现肾功能损害的比例与剂量呈正相关，故在以后的延续试验中以10mg剂量组而代替60mg剂量组。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，共有515例HBeAg阳性的患者进入研究。在前48周，患者被随机分入阿德福韦酯30mg组（173例）、阿德福韦酯10mg组（172例）或安慰剂组（170例）。48周后，30mg组接受安慰剂治疗至96周，安慰剂组接受阿德福韦10mg治疗至96周，10mg组则再次随机按1∶1接受安慰剂或继续阿德福韦酯10mg治疗至96周。所有患者在第一次随机前6月内接受第一次肝活检，在治疗48周、96周后接受第二、三次肝活检。所有患者治疗96周后随访24周。治疗48周后，10mg组和30mg组组织学改善率（组织学改善定义为Knodell坏死炎症计分下降32分，且Knodell肝纤维化计分无恶化）分别为53%和59%，显著高于安慰剂组25%；10mg组和30mg组治疗后血清HBVDNA较基线时下降3.52log10和4.76log10，安慰剂组为0.55log10；10mg组HBeAg阴转率为24%，HBeAg血清转化率为12%，显著高于安慰剂组的6%和11%；10mg组ALT复常率为48%，安慰剂组则为16%。研究中，发现基线ALT水平与肝组织学改善和HBeAg血清转化呈正相关。
另一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共有185例考虑有前C区变异的HBeAg阴性的患者按2∶1比例进入阿德福韦10mg组或安慰剂组。治疗48周后，10mg组组织学改善率为64%，显著高于安慰剂组33%；10mg组治疗后血清HBVDNA较基线时下降3.91log10，51%患者HBVDNA转阴，安慰剂组HBVDNA较基线时下降1.35log10，没有患者HBVDNA转阴；10mg组ALT复常率为72%，著高于安慰剂组29%。目前本项研究仍在进行中。
（4）耐药和病毒变异。
阿德福韦较少产生耐药的分子学基础包括：①阿德福韦与自然底物dATP在结构上非常相像；②阿德福韦具有灵活的开链连接；③具有磷酸键。
629例患者在治疗48周后接受了病毒变异的检测，结果未发现产生阿德福韦耐药的病毒变异。2003年美国肝病年会上，Gilead公司报道，238例患者在治疗96周时有4例发现N236T位点的变异，发生率为1.7%，并证实N236T变异与阿德福韦耐药有关。另一可能与阿德福韦耐药有关的A181V位点突变，96周时的发生率为0.8%。
另外一项研究是早期进行的针对HBeAg阳性、ALT异常或正常的二项双盲、安慰剂对照研究的延续。患者在治疗中没有出现血清转化，也没有出现与治疗相关的毒性反应，患者自愿继续接受治疗。剂量开始为30mg/d，后改为10mg/d。在长达136周的观察中，阿德福韦对野生株和前C区变异的慢性乙型肝炎具有持续的抗病毒作用，而且没有发现与阿德福韦耐药相关的病毒变异。
（5）国内的研究状况。
我国食物药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行Ⅰ期临床试验。2001年6月～9月进行Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床试验包括3个研究方案：①在健康中国男性志愿者中，对单次口服阿德福韦酯片剂的安全性和耐受性进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究；②在健康中国男性志愿者中，对阿德福韦酯片剂的药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、开放、拉丁方设计的研究；③在健康中国志愿者中，就连续6d，1次/d，口服阿德福韦酯片剂的安全性、耐受性和药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。I期研究结果显示在健康中国志愿者中口服阿德福韦酯片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。2002年10月国家药品监督管理局批准该药在中国进行Ⅱ期临床试验。Ⅱ期临床试验在中国的总病例数为480例，均为HBeAg阳性、HBVDNA阳性、ALT增高的患者。全国有12个中心参与。目前，Ⅱ期临床试验已在2002年12月正式启动，2003年2月底已完成最后一例患者入组。
（6）展望。
根据目前关于阿德福韦酯的基础和临床研究资料，阿德福韦能有效地抑制HBVDNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低，因此，它是一个有效的抗乙型肝炎病毒药物，具有广阔的应用前景。
慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，肝细胞核内cccDNA的清除是抗病毒治疗取得持续疗效的关键。虽然，在基础研究中发现阿德福韦能抑制鸭乙型肝炎病毒的cccDNA扩增，但它尚不能有效阻止来自病毒基因组cccDNA的形成。因此，停药后也会产生反跳和复燃，国外的临床研究也已报道了停用阿德福韦酯后有部分患者出现肝炎恶化。肝炎恶化大多发生在停药12周内，治疗中未达到血清转化的患者易发生。目前还不清楚需用多久才能达到稳定的疗效，对停药的患者需要进行密切的观察。
阿德福韦酯的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低，但长期应用后是否会增加也是一个令人关注的问题，应密切观察肾功能的变化。另外，更长期应用后的病毒变异和耐药问题也须进行严密的观察和检测。与干扰素或其他核苷类药物联合治疗的前景、在特殊人群（老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女）中的安全性和疗效、是否能阻止母婴垂直传播等问题也需在不断的临床研究和实践中得到证实。
（四）恩替卡韦
1.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效
恩替卡韦是最近我国SFDA新批准用于治疗慢性乙肝的药物。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定；Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA复制。对初始患者治疗1年时的耐药发生率为0%，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。
2.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究
恩替卡韦为一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。该药口服吸收迅速，组织分布广泛，肾脏内浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，约60%～80%以原形从肾脏排泄，其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。该药原来研究是用于治疗单纯疱疹病毒感染的，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制。后来发现该药有极强的抑制HBVDNA的作用，且毒性很低，因此成为目前正在研究的抗HBV核苷类药物中的重点。我国对恩替卡韦的研究几乎与国际同步，目前已进入Ⅲ期临床研究。
3.恩替卡韦的药理学
化学结构：恩替卡韦（Entecavir）为2‘-环戊基鸟嘌呤核苷类似物，它的化学命名为［1s-（1α，3α，4β）］-2-amino-1，9-dihydro-9-［4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl］-6H-purin-6-onemonohyxdrate。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。
4.抗病毒作用机制
恩替卡韦的作用靶点在HBVDNA聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBVDNA的装配和延伸。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用成为三磷酸恩替卡韦（ETV-TP），它是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBVDNA聚合酶的活性形式，三磷酸恩替卡韦的半衰期为14~15个小时，作用较持久。对HBVDNA的起始、逆转录复制负链和正链合成三个步骤的平均抑制浓度分别为0.30、0.32和0.18，而三磷酸拉米夫定的平均抑制浓度分别为>400、1.44和3.94。ETV-TP对HBV野生株的半数抑制浓度（IC50）为0.43±0.06nM，对YMDD变异株：M550V、L526M和V553I的IC50分别为4.2±1.3nM、0.67±0.09nM和0.54±0.08nM。
5.临床药代动力学
恩替卡韦口服吸收良好，到达峰浓度时间（Tmax）（中位数）：0.63～1h。口服0.5mg，最大峰浓度（Cmax）：4.3-6.7ng·ml-1，曲线下面积（AUC）：15-17.8ng·h-1·ml-1，肾的总清除值（CLR）：360.03~376.37ml·min-1。在0.1～1mg剂量范围内，在服药后5～10天达到稳态分布，AUC、Cmax与剂量呈线性关系，CLR和Tmax与剂量无关。多剂给药，稳态时AUC与首剂时AUC之比约为≥2，按此累积比计算，恩替卡韦的有效血浆半衰期在20～24h。进食会降低恩替卡韦血药浓度的峰值，特别是高脂餐可使Cmax下降51%，AUC下降21%。恩替卡韦均匀分布于人的红细胞和血浆中，血浆蛋白结合率低于13%，与高血浆蛋白结合率药物之间无相互作用，对人的细胞色素P450、3A4和2D6无抑制作用。恩替卡韦主要以原型通过肾小管的主动分泌而排出体外。若肾功能不全可能会影响药物的清除。
5.恩替卡韦对慢性HBV感染的疗效与安全性
