发病机制
乙型肝炎发病机制极为复杂，研究资料很多，进展也很快，但至今仍未完全阐明。
一般认为，乙肝病毒侵入人体后所引起的各种不同的临床表现，可能与机体免疫反应有关。病毒在肝细胞内复制和逸出本身不引起明显的肝细胞病变，只有当人体的免疫功能破坏含有病毒抗原物质的肝细胞膜时，才引起肝细胞的坏死和炎症。因此，如果人体免疫功能正常，肝炎病毒数量较少，毒力较弱，仅部分肝细胞受损，则表现为无黄疸型；如病毒数量较多，毒力较强，较多的肝细胞受损，则表现为黄疸型。如果人体免疫功能有严重缺陷（如先天愚型、白血病等），或为免疫耐受状态（特异性免疫无应答，如胎儿或新生儿感染HBV），或为免疫“麻痹”（病毒抗原过多或过少），则肝细胞内虽有病毒，但由于缺乏有效的免疫反应，肝细胞可不出现或仅出现轻微损害，则表现为病毒携带者。如果人体免疫功能低下，仅能清除一部分病毒，因而肝细胞不断受到一定损害，则表现为慢性迁延性。如果人体免疫调节功能发生紊乱，产生自身免疫或其他病理改变，使肝细胞和其他脏器受到更严重、更持久的损害，则形成慢性活动性。如果人体免疫活动过强，短时间内在门静脉内形成大量的抗原抗体复合物，引起大量肝细胞坏死，则出现急性重型肝炎。亚急性和慢性重型肝炎的发病机制可能与重型慢性活动性肝炎相似。在重型肝炎的发病机制中，肿瘤坏死因子也起着重大作用。
有人认为，肝内病变与肝外病变的发病机制有所不同。肝内病变主要由细胞免疫反应引起，细胞免疫在普通型急性肝炎和慢性肝炎中起主导作用，重型肝炎可能以体液免疫为主；而肝外病变主要由免疫复合物引起，常见的肝外损伤发生在关节、肾、血管壁等部位。因此临床上肝内、肝外两种病变不一致，常出现分离存在现象。有些临床现象支持以上推测。如围产期感染HBV时，常形成无任何临床表现的HBsAg慢性携带者，而成人初次感染HBV，则常呈急性肝炎而顺利痊愈，包括清除病毒。
关于肝细胞损伤的机制，目前认为主要有以下观点。
一、HBV感染肝细胞及肝外细胞
HBV感染肝细胞的机制还未完全阐明。1979年发现用戊二醛交联的聚合人血清白蛋白（PHSA）能与HAV颗粒特异性结合，由此提出“聚合白蛋白假说”。这一假说认为，人血清白蛋白单体衰老时，相互聚合成6聚体（即PHSA），通过与肝细胞膜PHSA受体结合，摄入肝细胞并被清除。HBV颗粒表面也有PHSA受体，和肝细胞膜PHSA受体竞相结合PHSA，结果PHSA在HBV和肝细胞膜间架起桥梁，HBV即黏附于肝细胞，进而造成感染。进一步研究显示，HBV表面确有PHSA受体，并定位于前S2蛋白上，也就是说PHSA受体的分子基础是前S2蛋白。但新近研究证明，只有戊二醛人工交联的PHSA才能结合HBV颗粒，而在人体内天然形成的PHSA含量极微，与HBV亲和性也极弱，或人血清内根本不存在PHSA，因而目前“聚合白蛋白假说”有不少疑点。
HBV的3种包膜蛋白（S、前S1和前S2蛋白）都参与病毒与正常人肝细胞间的相互作用，HBs与正常人肝细胞间的相互作用似乎具有精确构造，而前S1与正常人肝细胞间的相互作用具有多肽特异性。还有研究认为，正常人肝细胞膜上存在一种HBV结合因子（HBV-BF）。HBV-BF是一种中性金属蛋白酶，能裂解HBV中蛋白的氨基端部分，通过影响病毒囊膜蛋白的结构，促进HBV进入肝细胞和T淋巴细胞。目前认为，前S1蛋白在HBV侵入肝细胞的机制中可能起决定作用。急性乙型肝炎时，抗-前S2的出现意味着病毒被清除，但也有人发现，乙型肝炎病毒黏附到HepG2细胞是通过前S1蛋白，从而认为抗-前S1和抗-前S2具有相似意义。
研究发现，HBV受体也存在于某些肝外细胞表面，HBV可能通过受体机制感染肝外细胞。嗜肝DNA病毒虽能在肝外器官、细胞内复制，但从未发现这些器官或细胞有任何因HBV感染而发生的病毒改变，所以其病理意义还不明确。目前特别重视HBV感染各淋巴细胞亚群后对其免疫应答功能的影响，虽然未获确切的结果。当肝内HBV消失后，外周血单个核细胞内仍可保留HBV-DNA，因而外周血单个核细胞内HBV感染的持续存在，可能是HBV重新侵犯肝细胞，引起肝脏HBV感染复发的一种根源，也给肝衰竭病人移植正常肝脏后再感染HBV带来危险。
二、肝细胞病毒损害与细胞因子影响
一般认为，HBV对肝细胞无直接致病性影响，肝细胞病变主要是细胞免疫反应所引起。细胞免疫反应分为两大类：一类是迟发性超敏反应，效应细胞是CD＋4辅助性T细胞（Th细胞），受Ⅱ类MHC抗原限定，通过释放淋巴因子诱导炎症细胞而损伤靶细胞；一类是T细胞病毒反应，效应细胞是CD＋8细胞毒性T细胞（Tc细胞），受Ⅰ类MHC抗原限定，通过细胞浆颗粒释放穿孔素和颗粒酶而损伤靶细胞或诱导肝细胞凋亡。乙肝肝细胞免疫病理损害主要是T细胞毒反应所介导。
HBV感染过程中，先由单核巨噬细胞将抗原摄取、加工，然后提呈给Th细胞，在单核巨噬细胞释放的白细胞介素1（IL-1）协助下，促使Th细胞活化增殖而释放白细胞介素2（IL-2），IL-2刺激已被HBV抗原致敏的Tc细胞发生克隆性增殖，形成大量效应性T细胞，攻击受HBV感染的肝细胞，导致肝细胞变性坏死。Tc细胞膜IL-2受体表达状况决定着Tc细胞对IL-2的敏感性及其T细胞毒功能。
目前认为，Tc细胞攻击的主要靶抗原是肝细胞膜上的HBcAg和HBeAg，胞膜型前S1蛋白、前S2蛋白及HBxAg也可能是靶抗原。Tc细胞攻击靶细胞需依赖“双识别”，也就是说只有表达靶抗原和Ⅰ类MHC抗原的肝细胞，才可能被Tc细胞识别、攻击和破坏。而α、β、γ这3种干扰素（IFN）均能增强肝细胞表达Ⅰ类MHC抗原。T细胞毒反应还受Th细胞和CD＋8抑制性T细胞（Ts）调节。Th细胞起促进作用，Ts细胞起抑制作用。
此外，肝细胞膜特异脂蛋白（LSP）因HBV感染而变形，形成“自身抗原”，刺激B细胞分泌抗-LSP，抗-LSP属IgG，其Fab端与肝细胞膜LSP结合，其Fc端与杀伤细胞（K细胞）Fc受体结合，激活K细胞，杀伤肝细胞，即称抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC），属于自身免疫反应，在乙型肝炎肝损害中起一定作用。急性自限性肝炎，发生于抗病毒免疫功能健全者。功能健全的Tc细胞攻击受到HBV感染的肝细胞，HBV从溶解的肝细胞释放入血，被充分的特异抗体（抗-HBs、抗-前S等）结合，加上α干扰素生成较多，使肝细胞建立抗病毒状态，病毒清除，感染终止，所以病情呈自限性。
暴发性肝炎即急性重型肝炎，发生于特异免疫反应亢进者。强烈的T细胞毒反应迅速破坏大量受HBV感染的肝细胞；或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血，在肝血窦与肝细胞释放的HBV特异抗原结合成免疫复合物，沉积于肝细胞血窦面，激活补体，导致肝脏局限型第3型超敏反应，破坏大量肝细胞（原发损伤）。在此基础上，由于肝内屏障受损，肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Schwartzman反应，促进肝实质缺血性坏死，还可刺激单核巨噬细胞释放α-肿瘤坏死因子（TNFα）、IL-1和白三烯等细胞因子，以及反应氧中间产物，能直接或间接促进肝细胞损害（继发损伤）。HBV感染可使肝细胞对TNFα溶细胞作用敏感性增强。由于本病α干扰素生成很少，不能建立抗病毒状态，大量肝细胞被感染并大量被TNFα破坏。上述原发和继发损伤因素，共同导致急性大块肝坏死。不仅如此，TNFα还与本病晚期发生的多器官功能衰竭有关。在重型肝炎，机体对HBV的强烈免疫反应无疑是其肝坏死的决定因素，但病毒体本身的作用同样很重要。HBV与HDV或HCV或HAV或HEA重叠感染，甚至3种以上肝炎病毒的混合感染，都能加剧肝细胞坏死。除上述急性重型肝炎外，国内还将重型肝炎分出亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎，因而共有3型，病情均较重，发病机制均较复杂。
就中、重度活动性肝炎来说，多发生于抗病毒免疫功能部分缺损和免疫调节紊乱者。由于Tc细胞毒反应，结果只有部分肝细胞被破坏。再加上干扰素产生较少，抗病毒状态不全，HBV则持续复制。释放入血的HBV，因特异抗体形成不足而不能被有效清除，重新侵犯肝细胞，造成感染慢性化。当血清IgG型抗-LSP达到相当水平时，在Ts细胞活性降低的促进下，自身免疫性ADCC效应也参与肝组织慢性进行性损害。在轻度慢性肝炎和无症状慢性HBsAg携带者，抗病毒免疫功能低下的个体由于肝细胞膜靶抗原或Ⅰ类MHC抗原或ICAM-1表达很弱，Tc细胞本身功能缺损，不能像甲型肝炎病毒那样使每一个机体都能产生足够的免疫以彻底清除病毒，以致肝脏免疫病理损害很轻或缺如，从而使乙型肝炎慢性化。中和抗体能够防止病毒感染新的肝细胞，其发生缺陷时即可形成慢性HBV感染。
慢性HBV感染时，淋巴细胞增殖低下，从而使IL-2产生低下，也可能与HBV持续感染有关。抗-HBs产生的缺陷，也可能是HBV不能被清除的原因之一。特别是无症状慢性HBsAg携带者，因缺乏干扰素，不能建立抗病毒状态，长期携带HBV，或HBV-DNA发生整合，长期携带不是病毒复制而来的HBsAg。而各种细胞与体液调节因素的紊乱，如Ts或（和）Th细胞的功能异常，也可能与HBV持续感染有关。HBsAg或HBeAg阳性母亲生产的婴儿，95％经垂直传播而感染HBV，其中95%以上发展成慢性携带状态，可能的机制为：①新生儿免疫系统不成熟，不能清除HBV；②母亲可溶性小分子HBeAg可通过胎盘进入新生儿血循环，干扰Tc细胞对受感染肝细胞表面HBcAg的免疫反应，因Tc细胞不能辨认区分HBsAg和HBeAg。儿童期和成人期感染HBV后转化为慢性者仅占10%。
三、细胞间黏附分子-1
细胞间黏附分子-1（ICAM-1）是一种单链细胞膜糖蛋白，由含5个功能区的胞外片段、穿膜片段和胞浆尾部片段组成。ICAM-1的配体是淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）。ICAM-1/LFA-1在介导静止淋巴细胞活化、抗原提呈细胞与淋巴细胞相互作用，以及淋巴细胞与血管内皮黏附等炎症、免疫过程的多个环节中起重要作用。ICAM-1/LFA-1还参与介导淋巴细胞与靶肝细胞的黏附，并在Tc细胞介导的肝细胞损伤中起重要作用。
四、细胞凋亡
HBV感染等多种因素所致的肝细胞损害，其最终表现是肝细胞死亡。细胞死亡分坏死和凋亡两型。研究表明，HBV感染可诱导肝细胞表达Fas抗原，活化Tc细胞膜则表达FasL。Fas是一种Ⅰ型细胞表面蛋白，属于TNF／神经生长因子受体超家族，人的Fas由325个氨基酸组成，而人Fas配体（FasL）由281个氨基酸组成。细胞表面表达FasL引起表达Fas的靶细胞凋亡，FasL是死亡因子，Fas是其受体。Tc细胞膜FasL和肝细胞Fas抗原相结合，是介导肝细胞凋亡的基本机制之一。Fas/FasL介导的肝细胞凋亡在乙型肝炎肝损伤中占有重要地位。研究指出，慢性乙型肝炎肝组织HBsAg、HBcAg表达越强，Fas表达也越强。肝内浸润的淋巴细胞有FasL结构性表达，FasL表达越强，肝细胞凋亡也越多。
五、微循环障碍
除免疫病理外，微循环障碍与肝细胞损伤的关系也值得重视。特别是重型肝炎时所发生的大片肝坏死，很难单纯用免疫病理来解释，所以有人提出重型肝炎时发生的大片肝坏死，主要是由局部Schwartzman反应所引起。即患者的免疫应答过强，抗-HBs产生迅速。脾脏是产生抗体的主要部位，门脉中高浓度的抗体与肝组织中的HBV抗原相结合，而引起局部Schwartzman反应，肝窦内纤维蛋白沉积、微血栓形成和微循环障碍，导致肝细胞缺血缺氧、广泛坏死。同时，由于枯否细胞功能降低，引起内毒素血症，产生大量TNF，进一步使肝坏死加重。重型肝炎时血中TNF的活性最高，似乎支持了这一观点。TNFα在急性重型肝炎的病理环节中起关键作用，其他细胞因子起协同和强化作用。
六、基因突变
近年发现，HBV基因组各编码区突变，特别是前C基因突变，与乙型重型肝炎的发病机制密切相关。HBV前C基因突变株感染易致严重肝坏死和重型肝炎的机制为：HBV感染的肝细胞上表达有HBcAg，此为Tc细胞攻击的主要靶抗原。因HBeAg和HBcAg在Tc细胞水平上有交叉反应性，即Tc细胞不能把HBeAg和HBcAg区别开来，所以血循环中可溶性HBeAg可以干扰或抑制Tc细胞对肝细胞膜HBcAg的攻击。前C基因突变株HBV感染时，由于血循环中没有HBeAg，Tc细胞不受其干扰或抑制，所以攻击肝细胞膜上HBcAg的活力得以增强，导致大量肝细胞坏死。此外，前C基因突变所产生的前C短肽对肝细胞也有直接致病性。近年，国外不断有HBV前C基因突变株引起重型肝炎的报道，但也有不同观点。
新发现的异型慢性乙型肝炎，大多是由基因突变株HBV感染引起的。例如，因前C基因末端点突变而出现新的终止密码，使前C基因／C基因不能连续编码HBeAg前体蛋白，故血清HBeAg阴性。前C基因起始密码子仍能启动C基因编码，故HBV可以持续复制。由于突变株HBV毒力增强或免疫机制改变，所以本型病情严重。本型的一大特点是，血清中在无HBeAg的情况下却能产生抗-HBe恒定阳性。对此虽有多种假说，但解释尚不圆满。
虽然以上多种机制都可与乙型肝炎时的肝损伤有关，但往往相互联系和影响，而不是彼此孤立和分割的。其确切的致病机理，仍需进一步研究。
（孙秀娟）
病理变化及病理类型
一、基本病理改变
