杜鲁门勉强维持了二战后的美国局势，政治经济在混乱中逐渐向正轨靠近。
1945年8月原子弹在日本的举世震惊的威力给杜鲁门添了不少荣耀，但他随即面临着这样一个严峻的问题：如何保持这种优势，不使核机密泄露，特别是对苏联严加防范。在日本投降后不久，他就向国会递交了梅—约翰逊议案，目标是建立一种永久性的“曼哈顿区”，由军事部门控制。同时，参议院设立了原子能特别委员会，监督原子能的军事和民间的使用。
在国际上，苏联实际上已开始研究核武器，但美国当时并不知道。当时只有英国在分享美国的核实验的成果，这早在罗斯福时代就已确定下来了。日本投降后，英国首相艾德礼多次致电杜鲁门，要求提供制造核武器的最新机密。然而，为了保持美国在军事上的最大优势，杜鲁门不希望英国也拥有原子弹，于是他以“国内讨论核能计划意见不一”为理由，迟迟不向英国人表态。虽然英美有此一争，但是他们的共同利益更大，为了阻止苏联或其他国家平利用”。实际上，这就给美英控制各国的原子能发展提供了一个冠冕堂皇的理由。这个委员会在1946年1月获得通过，6月14日在纽约举行了第一次会议。会议上苏联和波兰对美国人的控制提出了抗议，因为这样会妨碍苏联核武器的进程，但因为有大多数国家的支持，大会还是通过了给违反规定的国家以制裁的决定。
为了进一步赢得美国民众的支持，杜鲁门在国内事务上又提出了一系列政策。
首先，他提出了“国民保健计划”。1945年11月的一份国情咨文中，他详细阐述了这一计划，其要点为：（一）医疗费用在强制保险费和国家总收入中支付。（二）因病、因伤的工资损失由政府补助。（三）扩大公共卫生和妇幼保健事业。（四）医药学校和医药研究工作由联邦政府予以补助。（五）医院、诊治所和医药机构由地方兴办。
这几点被包括在华格纳—墨莱—丁格尔议案中，它从根本上有助于增进国民的健康。但是，法案遭到了参议院、美国医学协会等组织的强烈反对。在第79届国会第二次会议上，该议案被扼杀了。杜鲁门在以后的几年中曾多次提出这一议案，但最终只能以失败告终。
1946年11月间，杜鲁门以行政命令的方式取消了对工资和物价的种种管制，这是二战后他对美国经济发展的一种乐观的估计的产物。他认为不应为管制而管制，现在面临的更重要的问题是商品的囤积居奇，要先努力解决这个问题。在这个问题上，总统与国会发生了激烈的冲突。第80届国会中共和党占优势，而作为民主党总统的杜鲁门便处处受掣肘。1947年初国会炮制了“第一次撤销管制条例”，这个条例有效地终止了一切紧急管制和各种战时权力。而从当时经济状况考虑，杜鲁门并不想取消一切管制，于是利用总统权力对几种必要的管制延长了三个月。最后，他向国会紧急呼吁，要求对管制的取消要采取稳健、系统的步骤。但国会特别会议没有听从他的意见，批准了一个无关痛痒的法案，杜鲁门批评它“犯了不顾后果的错误”。
在劳工法案问题上，杜鲁门也与国会意见大相径庭。他在一份国情咨文中提出了解决劳资纠纷的四点方案：（一）及早制定法案，防止诸如工会权限纠纷罢工、胁从抵制以及劳资方为了现有合同的纠纷而采取不合理作法；（二）扩充劳工机构，以协助集体谈判；（三）扩大社会法案的计划，以减轻劳工生活无保障的痛苦；（四）任命一个实地调查劳资关系的临时联合委员会。事与愿违，国会搞出了一个限制工人罢工的极端法案，称“塔夫脱—哈莱特法案”。杜鲁门以为这个法案会恶化劳资关系，就否决了这个议案。在当天晚上，他还发表广播讲话，说明自己为维护劳工利益的“良苦用心”。五天后，参议院以2/3多数驳回了杜鲁门的否决，这个劳资关系法案便正式成为国家的法律。
在杜鲁门任职期间，他为美国的军队建设和情报工作的系统化作出了进一步的规范。首先，他总结了历届美国政府的经验，提出改组军事机构，将陆军部、海军部合并为一个统一的国防部。他的建议得到陆军的马歇尔将军和阿诺德将军的支持，但两位海军上将金和李海表示反对。海军部已制定了详细的战后发展计划，主张组织更有效的联合委员会来弥补那引进公认的不协调的严重缺点。
杜鲁门对海军和陆军的不协调感到十分不满，他紧急召见了两军的参谋长，他们的主要分歧主要在空军和海军陆战队的管辖上。杜鲁门认为可以成立单独的空军部，而海军陆战队除原有任务外，应增加海上战斗任务。1947年1月，这一合并军事机构的漫长而艰苦的斗争终于取得了胜利，詹姆斯·福莱特任第一位国防部长，他于1947年9月15日宣誓就职。
杜鲁门的第二个举措是改组情报机构。在1946年以前，陆军部、海军部各有其情报组织，联邦调查局、战略情报局以及各部的情报处都各有活动，收集的情况非常混乱，甚至互相矛盾。杜鲁门认为有必要取消、合并一些情报机关，以提高效率和情报的准确性。
1946的1月，杜鲁门在白宫召开了一系列会议，于20日颁布了建立中央情报组的行政命令，并撤销战略情报局。中央情报组在1947年改名为中央情报局，由总统、国务卿亲自过问其行动，每天第一个见杜鲁门的几乎总是中央情报局的局长。
为了在政府中设立一个永久性的上层机构以协助总统制定有关国家安全的重大决策，杜鲁门提出了建立国家安全委员会的建议。1947年该机构建立，委员会由总统、副总统、国务卿、国防部长和国家安全资源委员会主席组成，负责讨论军事、外交以及资源问题的重大决定，中央情报局成为安全委员会的一个下属机构，为它提供各种精确的情报，中央情报局局长列席委员会会议。
杜鲁门首创的国防部、中央情报局和国家安全委员会权力与日俱增，现在已成为美国国家安全战略的重要决策部门。
1946年开始，和平的光环还在闪闪发光，冲突和战争的阴云已开始慢慢凝聚了。杜鲁门的视线从国内的纷杂转向国际舞台时，面临的又是腥风血雨。
抗战胜利后的中国，蒋介石一边欢庆胜利，一边暗自准备发动内战，而毛泽东运筹帷幄，一边追求和平，一边准备反击国民党反动派。
杜鲁门对中国的态度很明确，他告诉驻中国大使赫尔利：“我们的政策就是支持蒋介石，但我们不能卷入中国的内战中为蒋介石作战。”他授权马歇尔将军组织调停代表团去中国，调停所谓“国共争端”。但事实上，在国民党政府一再要求下，杜鲁门执行了支持内战的实际行动，他在给陆军的一份备忘录中，命令他们帮助国民党政府运输军队到东北和华北的港口，包括对这些军队的后方勤务上的帮助。
1946年7月，杜鲁门任命司徒雷登为驻华大使。这时中国的情况使他不知所措，蒋介石要求在军事上自由行动，而他的代表马歇尔将军正在进行所谓“和平努力”。8月10日，杜鲁门致信蒋介石，劝他暂时不要采取军事行动，等待中国“民主”进程的情况。然而，蒋介石没有听从他的劝告，于1946年春发动了全面的内战，美国的调停宣告失败。杜鲁门深知国民党政权的腐败，对它能否胜利给予怀疑。尽管如此，他不愿看到中国共产党的胜利，因为苏联已经是一个巨大威胁了。因此，美国没有直接参战，却提供了巨额援助，支持中国的国民党政府。
战后美国的战略重点是在欧洲，而欧洲的敌人就是苏联，二战时的坚强盟友终于反目为仇了。
1946年初，苏联在伊朗的活动引起了杜鲁门的注意。他电告苏联政府，要求遵守它与英。
美达成的撤军协议，在3月2日前撤离伊朗，苏联没有理睬他的警告，继续支持伊朗北部阿塞拜疆省的自治运动。3月6日，乔治·凯南代表杜鲁门再次向苏联提出抗议，后未奏效。
当时，杜鲁门最感到担心的是土耳其和希腊问题。苏联已经在波兰、罗马尼亚、南斯拉夫、保加利亚、阿尔巴尼亚、匈牙利等东欧国家帮助建立了由共产党或工人党组成的政府，这些国家连同苏联组成了对抗西方资本主义阵营的社会主义人民民主阵营。杜鲁门对这些东欧国家已不抱任何希望，但他坚决反对苏联对土耳其和希腊的干涉，担心它们的“赤化”。
苏联对土耳其的要求主要是传统的黑海海峡问题。1946年7月，莫斯科给安卡拉一份关于调整达达尼尔海峡使用规定的照会，排斥一切非黑海沿岸国家的权利。杜鲁门支持土耳其政府拒绝了苏联的要求，并准备武装保卫国土。但是，按战后落后的武器装备贫困的人民生活来讲，土耳其根本不可能对抗苏联。
另一个焦点是在希腊。当时英国占领着希腊，并组织了右翼政府。但贫困、饥饿使人民忍无可忍。希腊共产党的势力日益壮大，并得到了附近社会主义国家的支持。英国政府仅靠4万名英国士兵和大量援助才保住了临时政府的存在。1945年秋，艾德礼紧急致电杜鲁门，希望美国给希腊援助。1947年2月，英国又一次告知杜鲁门，英国已无力支持希腊政府，不得不在3月30日停止一切供应，并于4月1日以前撤出希腊。英国人希望美国继承英国的权利。
杜鲁门紧急召集阁员们讨论当前局势，他一再重申：英国撤出希腊，那么共产党政府一定会建立起来，希腊势必站到苏联一边；这样，土耳其将成为共产主义大海中的一个无法防守的前哨；东欧的许多国家已经陷入共产主义的阵营，不应该再牺牲希腊和土耳其。
1947年3月12日下午，杜鲁门在众议院大厅发表了演说，他向国会联席会议的代表提出了后来的所谓“杜鲁门主义”。这是继丘吉尔“铁幕”演说后的又一次“冷战”宣言。
“我认为，美国的政策必须支持那些正在抵抗依靠武装暴力的少数人或外来压力的奴役阴谋的自由人民。”这里的“少数人”当然是指正在领导国内革命的共产党人，而“外来压力”则指苏联的援助。这句话说明了美国要称霸世界的野心。他表明世界任何地方的任何行为都会得到美国的干预，如果他认为那是威胁和平的。
“我认为，我们主要应该是通过经济和财政的援助，因为这对经济稳定和有秩序的政治进展是必要的。”杜鲁门指责“共产主义”为“极权专制”，并宣称：“倘若我们的领导表现出举棋不定，我们就会使全世界的和平受到危害——我们也必定使我国的幸福受到危害。”
“杜鲁门主义”是一种针对苏联而提出的强权理论，它标志着美国从“孤立主义”到干涉世界事务的巨大转变，成为美国“霸权主义”的标志。
这次讲话后，美国国会在5月通过了大规模援助希腊的决定。海军部根据总统命令，派遣航空母舰“利特号”和其他9只军舰“访问”希腊，实际上是威慑苏联，帮助镇压国内起义。然而，共产党领导的希腊游击队在7月份还是占领了大片土地，于是美国决定增加援助。
“杜鲁门主义”提出后，美国政府便着手实施，其中最著名的是“马歇尔计划”。
1947年4月，新任国务卿乔治·马歇尔从莫斯科外长会议归来，非常失望地向杜鲁门报告了东西方分裂的巨大悲剧。马歇尔向杜鲁门提出了欧洲经济统一的重要性。如果能引导欧洲国家把经济问题看作一个整体而不是互不关联的问题，来寻求自力更生的办法，并互相合作，那么美国的援助将更有效，欧洲恢复的力量更持久。杜鲁门完全赞同他的意见，并以为这将在欧洲国家中激起新的希望和信心。
1947年5月8日，艾奇逊在克利夫兰讲话中露出了一点风声。6月5日，马歇尔在参加哈佛大学毕业典礼时，作了美国针对欧洲危机的行动方针的讲演。他提出了“欧洲复兴计划”，即“马歇尔计划”。他的主旨是：欧洲各国首先就一项合作计划达成协议，以便利用欧洲大陆上的全部生产资源，然后美国尽力给予物质上的支援，使这个计划获得成功。
这个计划本来包括整个欧洲国家，但苏联和东欧国家严辞拒绝了。1948年4月，杜鲁门签署了国会通过的“欧洲复兴法案”，并在三天后任命了经济合作总署的署长。
“马歇尔计划”提出后的四年内，美国向欧洲提供了130亿美元的贷款，对欧洲，特别是西欧国家经济的复兴、社会的稳定起了保障作用。同时，资产阶级政府也因此得以巩固，希腊、土耳其的共产党游击队失败了，法国、意大利的左翼势力也大大削弱。杜鲁门曾得意洋洋地说：“如果没有马歇尔计划，西欧很难避免共产主义的专制统治。”
美国的一系列行动激怒了苏联，它决定进行报复。在柏林，尽管四国分区占领，但英、法、美的军队必须通过一条被苏联控制的走廊地带，才能进入自己的占领区。1948年4月1日，苏联切断了来往柏林的公路、铁路和水路交通，封锁了这条走廊，主要目的是将英、法、美赶出柏林。
杜鲁门行动迟缓，于6月末才作出决定，采取临时的“空运”措施，命令在欧洲所能动员的一切飞机参加向柏林空投粮食的任务。同时，他紧急致电斯大林，要求撤销封锁。但苏联以“技术困难”为理由，继续封锁。于是，杜鲁门开始了“空运战”。到7月，参加空运的飞机达到100多架，其中有52架C-54型飞机和80架C-47型飞机，每天运入粮食3500吨。
到8月中旬，每天平均已达4500吨。一次一次的空运战使杜鲁门的外交努力黯然失色，一次次谈判都以失败告终。
1948年11月，柏林市政委员会分裂，这样柏林市实际上分裂成两个部分，这引起了杜鲁门的恐慌。他立刻建立安理会设立一个技术委员会来解决封锁问题。到1949年初，苏联的封锁变得越来越没有意义了。西方的空运坚定了柏林人的信念。1月，斯大林暗示可以撤销封锁，杜鲁门立即给予响应。5月4日，四国发表公报，宣布英、法、苏同意从5月12日起结束柏林封锁。
柏林封锁——即第一次“柏林危机”，使西方看到了苏联的强大力量，是“冷战”的最初交锋。“杜鲁门主义”不仅给欧洲带来了经济复苏，也带来了“和平的恐怖”。德国的苏占区后来成立了德意志民主共和国，而其他部分合并为德意志联邦共和国，德国因此走向分裂。
