1205年（开禧元年）七月，以韩侂胄为平章军国事，总揽军政大权，位在宰相之上。他用心腹苏师旦为安远军节度使，下令各军密作战备，井拿出朝廷封桩库的黄金万两以赏有功之士。1206年（开禧二年），以薛叔似为京湖宣谕使；邓友龙为两淮宣谕使；程松为四川宣抚使，吴曦副之。命京西北路招抚使皇甫斌出兵攻取唐、邓，山东京东招抚使郭倪指挥渡淮，揭开了北伐战争的序幕。
1206年四月，郭倪派岳飞部将毕进之子武义大夫毕再遇、镇江都统陈孝庆进攻泗州（今江苏盱眙东北）。金军得到消息，闭城坚守。泗州有东西两城，毕再遇命陈孝庆领兵假攻西城，自己率领部下从陡山直攻东城，他身先士卒，登上城墙，杀敌数百。金军大败，从北门逃走。西城金军意犹坚守，毕再遇树起大将旗子喊话说：“我是大宋的毕将军，中原遗民赶快投降。”毕再遇与陈孝庆合兵杀入西城，于是两城皆克，泗州遂复。郭倪前来犒劳军队，拿出衔宝刺史牙牌给毕再遇。毕而遇说：“国家河南八十一州，现在攻下泗州就得一个刺史，以后还以什么颁赐？而且你得朝廷的牙牌有几个？”坚决拒绝不受。陈孝庆继续进兵，攻下虹县（今安徽泗县）。这时江州都统制许进攻下息县（今河南新息），光州（今河南潢川）义士孙成率领义军收复褒信县（今河南息县包信）。宋军出战告捷，消息传来，上下沸腾，群情振奋。韩侂胄接捷报，乃命直学士院李壁草拟诏书，于五月正式下诏北伐。然而此时两淮一线宋军进击却连续失利。郭倪遣毕再遇攻徐州，调李汝翼、郭倬合兵进攻宿州。李、郭攻宿州失败，退守蕲州（今湖北蕲春南），金军追而围之，郭倬把马军司统制田俊迈执送到金营，金军才放他逃命。建康都统李爽攻打寿州（今安徽寿县）失败，江州都统王大节攻打蔡州（今河南汝南）不克，军队溃逃。诸将皆败，唯有毕再遇继续获胜。六月，韩侂胄因出兵无功，罢免了邓友龙，以丘崈为两淮宣抚使，把苏师旦贬谪到韶州（今广州一带），把李汝翼、王大节、李爽流放到岭南，斩郭倬于京口。但这并未能挽回败局。
丘崈受命上任，放弃孤城泗州，撤军盱眙（今江苏盱眙），以保全淮东兵力。十一月，以丘崈任签书枢密院事，督视江淮军马。宋军退守，金军分兵九道大举南下。完颜匡率军攻陷光化（今湖北光化北）、枣阳（今湖北枣阳）、江陵（今湖北江陵），副都统魏友谅逃奔襄阳（今湖北襄樊），招抚使赵淳焚樊城，金军遂又攻破信阳（今河南信阳）、襄阳、随州（今湖北随州），进围德安府（今湖北安陆）。仆散揆率军偷渡淮水，进围和州（今安徽和县）。纥石烈子仁攻陷滁州（今安徽滁县）、真州（今江苏仪征）。金军在江淮一线长驱直入，铁骑纵横，旌旗所指，淮南城镇纷纷陷落，江南大为震动。就在此时，四川的吴曦叛变，使得整个战局急转直下。
吴曦是抗金名将吴璘的孙子，父亲吴挺官至节度使。吴氏家族世袭兵权，长期经营四川，在抗金斗争中立下了汗马功劳，一时号称“吴家军”。宋室南渡的四大将，只有吴家世代为将而独守一方。以致四川群众只知有吴家军，而不知有朝廷。吴挺死后，知枢密院事赵汝愚说：“吴氏世掌西线兵权，于国家不利，应当更换统帅。”于是朝廷召回了吴曦，任为殿前副都指挥使，以兴州（今陕西略阳）都统制张诏代替吴挺之职。这使吴曦心中大为不快，遂生异心。1201年（嘉泰元年），韩侂胄准备北伐，吴曦以重金贿赂宰相陈百强，请求回到四川。经陈百强疏通韩侂胄，遂任命吴曦为兴州驻扎御前诸军都统制兼知兴州、利州（今四川广元）西路安抚使。吴曦出任兴州不久，诬陷副都统制王大节，罢其职，此后不再置副职，从而独揽了军政大权。第二年，朝廷议定出兵北伐，以吴曦为四川宣抚副使，仍知兴州，听其便宜从事。不久又兼任陕西、河东招抚使。吴曦重返四川，收拢了军政大权，重振吴家军，遂萌发了独树一帜、图谋不轨的野心。开禧北伐，吴曦见有机可乘，便与其堂弟吴日见及部属徐景望、赵富、董镇等共同谋划反叛。密遣姚淮源去金军，约定献出关外的阶、成、和、凤四州，乞求金国封他作蜀王。韩侂胄不知实情，日夜盼望四川出兵，多次催促，使者相继，不绝于道。吴曦害怕阴谋败露，只得出兵秦、陇。金章宗得到吴曦乞降的消息，极为高兴，立即遣使者告诉吴曦说：“如今金国大军南下，你若按兵不动，使我军无后顾之忧，则四川全部地盘都归你所有，而且另外加以册封。假如能够顺江东下，协助金军进攻，你所攻占的地方，也全部为你所有。”吴曦遂与金军西路统帅完颜匡秘密勾结，以持重为由，按兵不动。金军进攻西和州（今甘肃西和西），守将王喜、鲁翼拼死抗敌，在战斗最激烈的时候，吴曦却下令其退守黑谷，宋军大败。金军攻入成州（今甘肃成县），吴曦火焚河池（今甘肃徽县），退保青野原（今甘肃徽县南）。兴元统毌丘思以重兵把守大散关，吴曦却把蓦（mò）关防守的士兵撤走。金军绕道出关，夹击毌丘思，毌丘思孤军不敌，只得撤退，大散关陷落，吴曦退守置口（今属甘肃）。金国派遣马良显持诏书、金印到陡口，封吴曦为蜀王。吴曦秘密接受册封后，立即回到兴州。第二天，吴曦召集幕属说：“东南失守，我们应该伺机行事。”部属王翼、杨骙之坚决反对，说：“如此，相公八十年的忠孝门户，则一朝扫地。”吴曦说：“我的主意已定，不必多说。”立即派遣任辛送降表到金国，并献上四川的地图和吴氏的族谱。1207年（开禧三年）正月，吴曦称蜀王，割阶、成、和、凤四州给金国，以兴州为行宫，建置百官，以随军转运使安丙为丞相长史，徐景望为四川都转运使，褚青为左右军统制。派遣董镇到成都大修宫殿，欲迁居于此，作为都城。吴曦的叛变，使南宋的北伐遭到沉重的打击。
两淮兵败，四川吴曦叛变，战局一发不可收拾，这时韩侂胄大为后悔。遂密令两淮宣抚使丘崈派人去金营议和，并写信给仆散揆，表示愿意息兵讲和，归还江北流人及岁币。仆散揆最初执意不许，经使者几次往返，才有意讲和。但提出了割让两淮、称臣、献祸首等条件。丘崈见金人已有讲和之意，上书请朝廷正式遣使议和。并且说：“既然金人认为韩侂胄是首谋，如遣使讲和，应当将他罢免。”韩侂胄得此消息，大怒，罢免了丘崈，命知枢密院事张岩督视江淮军马。1207年（开禧三年）四月，再派方信孺到金国议和。八月，方信孺从金国回来，告诉韩侂胄：“完颜宗浩提出了五项要求，一、割让两淮；二、增加岁币；三、归还流人；四、犒师银1 000万两；五、臣不敢言。”韩侂胄坚持要他说，方信孺只好嗫嚅道：“这第五是要太师的人头。”韩侂胄大怒，贬了方信孺的官。韩侂胄恨金国索要自己的人头，遂停止议和，决心振军再战。当时张岩督师9个月，耗费州县官钱370万缗而无寸功，韩侂胄将其罢免，以赵淳为江淮制置使，并拿出自家财产20万作为军需。
就在两淮边打边谈之际，四川再次发生突变。吴曦叛变，大失西土人心。长期坚持抗战的四川军民展开了激烈的反抗斗争。吴曦召大安军（今陕西宁强大安）杨震仲任伪职，杨震仲拒不屈服，服毒自杀。吴日见向吴曦建议招揽蜀中名士，以笼络人心。于是陈咸剃去头发，史次秦刺瞎双眼，拒不做官。李道传、邓性甫、杨泰之等人也都弃官而去。吴曦的部将张林、朱邦宁以及义士朱福等人秘密联络兴州合江仓仓监杨巨源策划讨伐吴曦。转运使安丙虽然被任以伪职，但他称病不上任。当听到杨巨源等人欲讨伐吴曦，立即把杨巨源请到府上共商大计。此时兴州中军正将李好义也联结军士李贵、进士杨君玉、李坤辰、李彪等数十人秘密计划诛杀吴曦，并派李坤辰邀请杨巨源参与举事。他们共同推举安丙主事，由杨君玉和白子申假造皇帝密诏，负责诛灭吴曦。二月，李好义率领74人闯入吴曦行宫，大呼说：“奉朝廷密诏，以安丙为宣抚使，命我等诛灭反贼，谁敢反抗，就杀他全家。”吴曦手下1 000多士兵一听到有诏书，立即逃跑。杨巨源手持诏书，自称奉使，冲进内屋。吴曦见大势已去，准备逃跑，李贵手起刀落，砍下了他的人头。安丙也分遣将士诛杀了吴曦的两个儿子，叔父吴柄、弟吴日卓、堂弟吴日见、同党姚淮源、李珪、郭仲、郭澄、米惰之等人。罪恶昭彰的叛徒，称王仅41天，即遭惩处。
吴曦被诛，人心大快，抗战情绪高涨。安丙被朝廷正式任为四川宣抚副使，他采纳李巨源、李好义的建议，乘金军不备，派兵收复失地。李好义一举收复了西和州，张林、李简收复成州，刘昌国收复阶州（今甘肃武都东），张翼收复凤州（今陕西凤县东北），孙忠锐收复大散关，时局顿时扭转。李好义收复西和州后，欲乘胜攻取秦陇，以牵制淮南金军。安丙不许，士气大挫。金军遂又夺回大散关。
安丙不但不允许乘胜北伐，反而在内部自相残杀。他命杨巨源伏兵杀死孙忠锐，又诬称杨巨源谋反，把他关进监狱害死。李好义的部将刘昌国在酒中下毒，害死李好义。杨、李之死，抗金将士无不扼腕流涕，愤慨异常。刚发展起来的大好形势也就这样被断送了。
这时的南宋，已是士无斗志，上下人心惶惶，中外无不忧惧。韩侂胄筹划再战，但由于平时专权用事，排斥异己，积怨甚深。因此自从北伐失败，一班反对党便群起围攻。礼部侍郎史弥远上书力陈国家形势危急，请斩韩侂胄以安社稷。对韩侂胄深怀仇怨的杨皇后也叫皇子赵日严上书说韩侂胄再次出兵，于国家不利。宁宗对这些意见置之不理。杨皇后便请其兄杨次山劝驾。宁宗见众议难违，只得默许。于是史弥远与杨皇后、杨次山密谋，联合朝中大臣钱象祖、李壁等人共同商议诛杀韩侂胄。1207年（开禧三年）十一月，他们密遣中军统制夏震伏兵六部桥旁，在韩侂胄上朝途中，突然袭击，把他劫持到玉津园旁边的夹墙中，用乱棒打死。然后下诏把韩侂胄的罪行公布于天下，一时人心大快。韩侂胄死后，宰相陈自强被贬逐永州，苏师旦被处死。史弥远以诛韩有功，任礼部尚书，钱象祖为右相兼枢密使。从此，南宋的朝政大权被史弥远控制长达20多年。
韩侂胄一死，南宋朝廷便完全接受金国的条件，遣王柟出使金国议和。金国因为蒙古兴起，威胁后方，见南宋接受条件议和，遂立即下令停战罢兵，两国重归于好。1208年（嘉定元年），和约签订，史称“嘉定和议”。和约重要条款如下：（1）两国边界如前，金国归还侵占的土地。
（2）金、宋仍为叔侄之国。
（3）增加岁币，银30万两，绢30万匹。
（4）南宋另外给银300万两犒赏金军。
嘉定和议是宋与金的最后一次议和。此后，北方蒙古兴起，金忙于应付蒙古的侵扰，再也无力南侵，宋、金的战争基本结束。
韩侂胄独断专权，祸国殃民，以不纯的动机，发动了一场北伐战争。由于准备不足，而且错误估计了当时的形势，失败也就在所难免。韩侂胄虽然罪有应得，但把他的人头拱手献给敌人，以换取其撤兵，却有点过于荒唐。
