1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，蒋介石南京政府最终下定决心，抗击日本侵略者，但同时也想寻求通过外交途径结束战争。
1937年12月，陈公博以专使身份访问欧洲各国，争取意大利对中日战争采取中立态度。正当陈公博在欧洲开展外交活动之时，日本向蒋介石提出了“议和条件”。
1938年1月，日本近卫首相发表“不以国民政府为对手”的声明，蒋介石对日本的条件心存顾虑，没有接受。但汪精卫、周佛海等“低调俱乐部”成员却秘密与日本政府进行谈判，签订卖国条约。
这一时期，陈公博虽对中日战争也抱极度悲观情绪，但还没有参与汪、周等人的投降活动。
1938年11月，汪精卫告诉陈公博他准备离开重庆，直接与日议和，陈公博大吃一惊，与汪精卫争论很久。不久，汪精卫再次告诉陈公博：“中国国力已不能再战，假使敌人再攻重庆，我们便要亡国。”
此时，汪精卫的代表已与日方代表在上海签署了一系列协议，汪精卫降日已成定局。
陈公博怀着极其矛盾和苦闷的心情在“走”与“不走”之间选择。考虑再三，汪精卫派小集团的私利在他头脑中占了上风。他不能忍受与汪精卫关系中断带来的痛苦和自己在蒋政府中处于受人歧视的难堪境地。他决定随汪精卫离开重庆。
汪精卫伪国民政府在1940年3月正式登场。汪精卫本欲委陈公博以“行政院长”重任，但陈公博坚辞不就，而选择了“立法院长”这个位高而轻闲的职位。
陈公博向汪精卫提出：“南京极力向日本交涉，得到最优条件，通知重庆，务必全国一致，然后乃和；南京对于日本在中国作战应极力阻止，尤其万勿命令所辖军队参加作战，以免由外患而转变成内战的方式。”但在当时抗战形势高涨情况下，他所言的“补救措施”也只能是一厢情愿了。
3月30日，汪伪政权“还都”南京，他以伪立法院长身份发表广播讲话。陈公博宣称，他们“是要救回四分五裂的国家的，是要救回水深火热的人民的”，跟着他们，“不但可以建设新的近代的中华民国，中日也可以永久和平”。
汪伪政权成立后，汪精卫两次派陈公博为特使，率使团赴日答谢。陈公博发表文章鼓吹：“日本不是希望中国灭亡，而是希望中国复兴，全面和平必在不久的将来。”
5月，陈公博访问日本，希望日本对汪伪政府大力协助，调整汪日邦交。经过多次会谈，日本表示：对于汪伪政府的承认，大致放在日汪基本关系条约签字之时。同年11月，日汪基本关系条约正式签订，这个条约是一个地地道道的卖国条约。
陈公博参与和策划了汪伪政府的每一项重大决策，并担任了重要职务，成为汪伪政府的二号人物。
10月，伪上海特别市市长被刺杀，陈公博兼任伪上海特别市市长，同时还兼任各种高级职务，如“清乡”委员会副委员长等。
1944年3月，汪精卫因病赴日治疗。根据汪精卫的提议，在汪精卫治病期间，由陈公博代行伪国民政府主席之职，伪最高国防会议、伪中央政治委员会会议、伪军事委员会常务会议等，也都由陈公博主持。
1944年11月，汪精卫在日本一命呜呼。陈公博继承汪精卫身前之职，任伪国民政府代主席。
1945年1月，陈公博开始“重整党务”。因为汪伪国民党的各级党部已形同虚设，很少有专人负责。8月，正当陈公博要召开会议之时，日本侵略者投降了。
抗战胜利，普天同庆，但陈公博之流的大小汉奸深感末日来临，慌作一团。8月10日，电台播出日本向盟国乞降，陈公博马上感到极度紧张和忧虑。他连续致电蒋介石称，表示可用南京政权直辖的36万伪军守卫宁沪杭三角地区、完整交重庆希望派人接收，却没有得到回音。
原来，国民党特务机关已对掌握上海实力的周佛海秘密加委，并联络了汪伪六个方面军头目，对这个空头“主席”毫无兴趣。
1945年8月16日，陈公博主持召开伪中央政治委员会最后一次紧急会议，在慌乱中通过了伪国民政府解散宣言。
见蒋介石嫌自己招牌太臭且无实力不予理睬，陈公博秘密飞往日本，试图在当地隐姓埋名。但不久，中国政府即发出对陈公博的通缉令，并在南京受降后即向日本提出引渡要求。
作为战败国的日本将其交出。陈被押回中国，交由军统看管。
1946年3月，陈公博等被押至江苏高等法院受审，尽管陈公博百般狡辩，但终究逃脱不了被送上断头台的命运。4月12日下午16时，江苏高等法院再次开庭，宣判：
陈公博通谋敌国，图谋反抗本国，处死刑。剥夺公权终身。全部财产，除酌留家属必需之生活费外，一律没收。
6月1日，国民政府核准了死刑判决；6月2日，陈公博与汪精卫之妻陈璧君、汪伪政府广东省省长褚民谊一同，由南京宁海路军统看守所被移送至苏州狮子口监狱。
6月3日一早，陈公博正在书写一副对联：“大海有真能容之量，明月以不常满为心。”
看守来通知陈公博提审时，门外已经站着一排法警。陈公博心中也许明白了怎么回事，对法警说：“劳驾再等几分钟。”说完拾笔写完了最后三个字。接着，陈公博取出毛料西裤，尖头皮鞋穿好，再罩上了一件蓝绸长褂。踌躇良久，他挑出了一把小茶壶，出门直向对面陈璧君囚房。
陈公博向陈璧君深鞠一躬，说：“夫人，请恕我先去了，今后请夫人保重。”说完，陈公博双手递上茶壶，“牢中别无长物，一把常用的茶壶，就留给夫人作个纪念吧！”
陈璧君用粤语大叫：“想不到你竟死在蒋介石手里，叫人死不甘心。”江苏高检首席检察官韩焘问陈公博有何遗言。陈公博要来纸笔，坐下开始写信，一封写给亲属，一封竟是写给蒋介石。信写得很长，给蒋的信只写到一半，时间已近中午，陈公博遂搁笔不写。最后，陈公博要求：“我有茶杯一只，系汪先生所赠；旭日绶章一枚，系日本天皇所赠，要求随葬。”陈公博向陈璧君道别后，又去和褚民谊道别，然后行抵刑场。他刚走到场地中间，法警在后举枪便射，子弹穿脑而出，陈公博扑倒在地，血汩汩地流了一地。在等待行刑期间，陈公博作长诗一首，最后两句为：“功罪与是非，何必待后史。”
历史学家唐德刚先生在《高陶事件始末》序中评论：
这群边缘政客，在抗战阵营之中，代表性实在太小了，一意孤行，误国误己，怎能不沦入汉奸之列呢？但是这杯致命的毒酒，正如陶公（陶希圣）所说，他只喝了半杯，便狠命地吐出了。陈公博、梅思平等，则呷而不吐，最后只有被押上法场，枪毙了事。其智可及也，其愚不可及也。岂不可叹？
