2.花生四烯酸类物质变化①前列腺素（PG）：PGE2，PGI2减少（血管内皮合成，有扩血管作用），PGF2和8-epi-PGF2α增加（具有强烈收缩血管作用）；②血栓素A2（TXA2）增加（肾合成，有收缩血管作用）；③白三烯LTC4及LTD4增加，引起肾小球膜收缩。
内毒素使肝细胞产生花生四烯酸类物质增加。
3.血小板活性因子（PAF）增加PAF由内皮细胞释放，与肾素共同收缩肾血管。
4.内皮因子增加内皮因子为21氨基酸多肽，包括内皮因子Ⅰ（血管内皮细胞产生），内皮因子Ⅱ（来源不明），内皮因子Ⅲ（神经组织产生）。其中内皮因子Ⅰ可引起肾血管长期收缩。
（三）诱因
2/3的HRS患者有下述诱因：
1.感染细菌内毒素引起肾血管痉挛。
2.消化道出血血容量下降使肾血流减少。
3.医源性大量利尿，大量放腹水，乳果糖及中药大量腹泻使血容量下降，肾毒性药物（氨基糖苷类，秋水仙碱）引起肾损害。
4.电解质紊乱低钾引起肾小管坏死，低钠刺激肾素—血管紧张素增加使肾血管收缩痉挛。
5.重度黄疸肾小管胆栓引起胆汁性肾病。
6.DIC肾微小血管内血栓形成致肾循环障碍。
四、诊断
（一）临床诊断依据
有严重的肝病，病前无原发性肾脏疾病，常突发少尿或无尿，有氮质血症及低钠血症表现。血压常偏低。2/3的患者有诱因（感染、放腹水、利尿、出血等）。扩容治疗后，不能使肾功能获得持久的改善。大剂量利尿剂利尿效果差。
（二）实验室检查依据
1.血液化验血钠降低（＜125mmol/L），血尿素氮（BUN）升高，肌酐（Cr）升高，Cr清除率下降，肾小球滤过率（GFR）及肾血浆流量（RPF）减少。3/4患者鲎试验阳性（内毒素血症）。血中血管紧张素Ⅱ、TXA2及儿茶酚胺PGF2等升高。血中激肽及PGE2减少。
2.尿液化验尿常规基本正常，可有微量蛋白及尿比重轻度增高。尿钠减少，一般小于10mmol/L，偶有大于10mmol/L。尿中TXA2升高，PGE2减少。
3.血尿比值尿Cr/血Cr比值＞30：1。尿渗透压/血浆渗透压比值＞1。尿钠排泄率/钠滤过率比值＜0.01。
4.特殊检查①肾血管造影显示肾叶间动脉，弓形动脉有明显串珠状扭曲（肾血管痉挛）；②133氙（Xe）洗脱术测定；肾皮质血流减少；③肾活检：肾组织正常或轻度变化。
五、鉴别诊断
（一）肾前性氮质血症（肾前性急性功能性肾衰）
1.病因多种因素引起循环血量减少，暂时性肾功能不全。
2.表现与HRS临床表现相似。
3.鉴别点血压下降明显，扩容治疗后，氮质血症迅速纠正。
4.治疗扩容疗法。
（二）急性肾小管坏死（急性肾性肾功能衰竭）
1.病因多种因素（肝病，低钾）引起肾脏缺血致肾小管坏死。
2.机制肾小管细胞ATP减少（肾缺血30秒，ATP减少75%）。氧自由基形成增加。细胞内Ca2+升高使细胞内磷脂分解、ATP产生减少及ATP消耗增加。
3.鉴别点尿常规异常，明显蛋白尿及细胞管型。尿比重低而固定（1.010）。尿钠＞40mmol/L。尿中β2微球蛋白升高明显（肾小管坏死标志物）。尿Cr/血Cr比值＜20。肾活检病变明显。
4.治疗补充ATP，用甘露醇（氧自由基祛除剂）。
（三）肝硬化合并慢性肾脏疾病（慢性肾功能衰竭）
1.分型
（1）乙肝病毒相关性肾炎肝病患者尿中红细胞、白细胞增加为主，蛋白少量。
（2）乙肝病毒相关性肾病肝病患者尿中蛋白增加为主，红细胞、白细胞少量。
2.机制
（1）乙肝病毒循环免疫复合物（CIC）在肾组织内沉积：①HBeAgCIC沉积引起膜性肾小球肾炎（乙肝病毒相关性肾炎）；②HBsAgCIC沉积引起膜性增殖性肾炎（乙肝病毒相关性肾病）。
（2）肾上皮下原位免疫复合物形成。
（3）乙肝病毒抗原在原有的肾脏免疫复合物上非特异性沉积。
（4）乙肝病毒直接感染肾脏细胞所致。
（5）乙肝病毒诱发自身免疫所致。
3.诊断
（1）血中乙肝病毒抗原阳性。
（2）尿镜检异常发现（可除外狼疮性肾炎）。
（3）肾组织切片找到乙肝病毒抗原。
4.治疗
效果差，可用免疫抑制剂（强力宁等）、抗病毒药（干扰素、膦甲酸钠）、中药。
注：有乙肝病毒相关性肾病及肾炎者，出现肾功能衰竭不诊断HRS。
（四）假性HRS
1.定义疾病同时累及肝、肾，称假性HRS。
2.病因
（1）全身性疾病：结缔组织病（系统性红斑狼疮），代谢性疾病（淀粉样变性），感染性疾病（钩体病、败血症），其他（休克、妊娠中毒）。
（2）中毒：四氯化碳等。
（3）遗传性疾病：多囊病，先天性肝纤维化。
（4）癌：肾癌肝转移。
肝肺综合征
近年随着医学科学技术的发展，发现在肝病时肺脏受累的现象日益增多，这其中主要有肝肺综合征（HPS），肺高血压及成人呼吸窘迫综合征。HPS较肺高血压及成人呼吸窘迫综合征发病率高，因而更引人注目，它是终末期肝病的一种危及患者生命的严重肺部并发症，出现这种并发症的患者远期预后往往极差。
一、定义
人们将不合并原发性心肺疾病的肝硬化患者，因肺血管异常出现了动脉氧合不足、低氧血症、发绀、杵状指等症状，称为肝肺综合征（HPS）。
目前已知HPS的实质是肝病时因肺血管扩张及动脉氧合作用异常，而出现的低氧血症。导致缺氧的原因主要为：血液肺内分流，通气/血流比例失调，胸水使膈肌上抬，原发性肺高血压，门-肺静脉分流等。其临床特征为呼吸困难及发绀。在临床实践中常将中到重度低氧血症（PaO2<10kPa）列入HPS，有人估计在除外心肺疾患的肝硬化患者中，HPS的发生率约为33.3%。
二、发病机制
（一）基础肝病
发生HPS的患者的原有肝病多数是慢性的，而且肝病均已很严重，到了病程的终末期。这些肝病包括肝硬化晚期、酒精性肝硬化、隐匿性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、α-抗胰蛋白酶缺乏症、Vilson病等。但急性重型肝炎尽管病程较短，也可以发生HPS，只是其严重程度不及慢性肝病时的HPS。因此有人认为，HPS发生的决定因素很可能不是广泛的肝细胞坏死。
（二）肺内毛细血管扩张
1.严重肝病时肺血管结构改变早在1956年Rydell等经血管造影、肺灌注扫描、经皮肝穿门静脉荧光照相及尸检证实，严重慢性肝病时肺内右-左分流可经肺动脉内的静脉血经无气体交换的肺泡，不经氧合直接流至右心；肺动脉和肺静脉间的原有解剖通道开放，形成肺内交通支，使氧未饱和的血液进入肺静脉；毛细血管和前毛细血管扩张，氧无法与还原血红蛋白进行充分的气体交换。门-肺分流是循门静脉→前纵隔静脉→食管旁静脉→奇静脉逆流入支气管静脉→再进入肺静脉。胸膜血管异常，也参与门体分流。在严重慢性肝病时，由于上述肺内右-左分流可使血液不经气体交换，直接进入肺静脉，致使患者出现明显的低氧血症，而且这种低氧血症不能经吸氧纠正。目前已证实的严重慢性肝病时的肺血管结构改变有：①肺动-静脉瘘。肝硬化患者存在肺动-静脉瘘的事实业已经国内外学者反复证实。Castaing等发现患者因肺动-静脉瘘所致的分流量约占心输出量的20.7%，Krowka等证实肝硬化患者13.2%存在肺内右向左的分流；②肺内动-静脉功能性分流。肺内血管扩张（IPVD）是肺内功能性动静脉分流的形态学基础。Matsubara等发现肝硬化患者31.9%有肺内血管扩张。一些学者通过尸检发现，在终末期肝病患者肺血管结构的异常改变为肺腺泡内动脉不均匀分布的血管扩张，即肺下叶出现直径在60～80nm的扩张的薄壁血管，临近器官气体交换面的前毛细血管广泛扩张，可达到50～80nm；肺动脉细支及毛细血管显著扩张，可达160nm，但在正常情况下仅8～15nm。这些研究均提示，以上的肺血管结构改变使肺动脉低氧血液得不到充分氧合而进入肺静脉，形成功能性或解剖性右至左的血液短路，而此时出现的肺毛细血管及肺小静脉壁增厚，必然影响肺泡气的弥散。
2.暴发性肝衰竭时的肺循环结构改变早在1959年Tyor等就发现暴发性肝衰竭患者存在有动脉血氧饱和度降低的现象，此后陆续有人证实了他的结果，并发现累及各级动静脉的肺血管床弥漫性扩张，伴随呼吸性细支气管的小动脉显著扩张，可达233±46nm，明显超过了正常值（177±30nm）。还有学者发现2/3的暴发性肝衰竭患者存在胸膜蜘蛛痣。因此，在暴发性肝衰竭患者中肺内动静脉血液混合是导致动脉低氧血症的主要因素。
3.肺内毛细血管扩张的原因目前多认为，在终末期肝病，由于肝功能严重障碍，肝细胞代谢功能明显低下，以及可能存在的门-腔分流，致使许多血管活性物质未经灭活进入血液循环，导致肺内毛细血管扩张。这些血管扩张物质包括前列环素（PGI2）、心房利钠因子（ANF）、血小板活化因子（PAF）及血管活性肠肽（VIP）等，均是潜在的血管扩张剂，能抑制缺氧时的肺血管收缩。已经发现肝硬化出现的气体交换异常与缺氧时肺血管发生的可逆性的收缩能力减弱有关。注入血管紧张素Ⅱ可引起血管收缩力恢复。由于肝硬化患者长期应用血管扩张剂，致使细胞内cGMP和或cAMP蓄积，导致缺血性肺血管收缩功能丧失，肺血管扩张。血管紧张素Ⅱ可以促使cGMP或cAMP水解，从而使血管收缩力部分恢复。最近发现内皮细胞产生的松弛因子，即一氧化氮（NO）在肝硬化动物模型中对肺血管确有扩张作用。
（三）动脉血氧合功能障碍
肝肺综合征的患者大多数有发绀、杵状指及高动力循环的体征，80%～90%的病例出现由仰卧体位改变为站立时PaO2下降到10%以上的直立性脱氧（orthodeoxia）和发生气短（如躺下即缓解）的平卧呼吸。这是因为重力作用使血液大量滞留于肺底扩张的血管床所致。这种现象在吸入纯氧的条件下也可存在。
患者存在PaO2降低为肝肺综合征的主要特点，然而其范围变化很大，轻者可以PaO2正常，重者则显著降低；肺泡-动脉血氧压差增大，肺泡二氧化碳弥散量程度不等地减少，肺通气-血流灌注比例失衡或失配；氧解离曲线右移。当有过度换气存在时，可引起动脉血二氧化碳分压（PaCO2）降低，pH升高，即出现呼吸性碱中毒。然而此时患者呼吸道和肺泡本身无病变，肺总气量和呼出气流量基本正常。
终末期肝病患者出现低氧血症的原因是：①氧和血红蛋白亲合力降低，与红细胞内2，3-二磷酸甘油酯浓度增加有关，使氧解离曲线右移；②肺内动-静脉及门-肺静脉分流；③肺泡及毛细血管氧弥散受限，在终末期肝病患者中由于存在着肺间质纤维化，肺间质水肿及肺血管扩张，心输出量增加等均增加了呼吸膜厚度及氧与还原血红蛋白间的距离；④肺通气-血流灌注（VA/Q）比例失衡，在肝病晚期由于患者存在着肺内动-静脉分流，包括肺动-静脉瘘，胸膜蜘蛛痣、肺内动-静脉功能性分流，门-肺分流，以及在肺内闭合气量和闭合总量增加。
HPS时的动脉低氧血症可引起：①严重低氧血症可进一步加重肝细胞坏死、萎缩及纤维化；②由于全身各脏器和组织均出现缺氧，必然导致心搏出量增加，因此加重心脏负荷；③导致肺抵抗力下降，防御细菌感染的能力下降，从而易于患败血症，甚至发生呼吸窘迫综合征；④如患者存在肺内分流，极易发生脑血栓，甚至死亡。
三、病理改变
HPS的基本病理改变是肺血管扩张，表现为大量的弥漫性前毛细血管扩张或孤立的动-静脉交通支。尸检时可见肺循环紊乱：混合的静脉血通过动-静脉吻合支直接进入肺静脉，在近气体交换区域的前毛细血管水平的血管床广泛扩张，在远离交换单位的区域也可看到大动-静脉吻合支。约半数的患者于尸检时可见胸膜或胸膜下蜘蛛痣，但肺动脉变化程度与杵状指、发绀及胸片结节状阴影间无明显相关性。
四、临床表现
HPS的低氧血症的临床表现易被严重肝病的其他并发症，如肝性腹水、肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等掩盖，故应引起临床医师的足够重视。
HPS患者的主要症状是运动性呼吸困难，因此16%～20%患者常出现过度通气和呼吸性碱中毒，表现为呼吸频率增快、乏力、头痛、头晕、手足麻木等，存在肺内分流的患者可出现特征性的平卧性呼吸和直立性脱氧，发生率可达HPS患者的80%～90%。严重者可出现直立性发绀，还可出现极似右向左分流的先天性心脏病的表现，持续性发绀。由于长期缺氧，患者可出现杵状指，肺性骨关节病。由于动脉低氧血症可造成细胞内低能量状态，而患者因肝硬化抵抗力明显降低，导致患者反复出现各种感染，其中肺部感染最常见。这种感染常突然发生，病情严重，最终可发展为呼吸窘迫综合征。最初患者面色潮红、过度通气，后迅速发展为高热、呼吸困难，进而出现休克及昏迷，甚至死亡。
有研究表明，严重低氧血症的HPS患者3年病死率为40%以上。部分病情处于稳定状态的慢性肝病患者可无明显诱因而出现肺功能恶化。病死原因往往是非肺性的，以胃肠道并发症为多，如食管静脉破裂出血及继发感染。HPS随肝功能改善而自然缓解者少见。
五、诊断及鉴别诊断
Roisin等对HPS提出4条诊断标准：①有慢性肝病，而肝功能障碍未必严重；②无原发性心肺疾病，胸片正常，或有间质结节状阴影；③肺气体交换异常，有或无低氧血症，但肺泡-动脉氧的梯度增大，超过20kPa，可有低氧血症；④静脉注射放射性标记的微球粒，同位素扫描时在肺外器官有显示，或对比-增强超声心动图证明有肺内动静脉扩张。
在临床中以下方法对诊断有帮助：
1．肺功能测定最突出的改变是肺弥散量明显异常，即使血红蛋白已经纠正，仍呈明显异常。但如HPS无明显腹水及胸膜渗出，肺容量（肺总量）及呼吸气量基本正常。
2．血气分析PaO2下降是HPS的必备条件（常小于10kPa）。因缺氧所导致过度换气，可致呼吸性碱中毒。直立性脱氧是诊断HPS的一项敏感而特异的指标和必备条件，无论是否吸入纯氧均可发生，凡肝病患者如有严重低氧血症（PaO2<6.7kPa），应怀疑存在有HPS。
