LAM对失代偿性肝硬化有效。对免疫抑制剂和化疗的HBsAg阳性的患者，加用LAM可大大减少乙型肝炎复发。由于LAM治疗出现耐药性突变率较高，出现病毒突变后部分患者可有病情活动。对拉米夫定治疗的HBV感染的患者应定期监测，注意检测病毒学、生化学指标及病毒耐药突变，根据病情变化改变相应治疗。
2.阿德福韦酯
阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）在我国上市商品名为贺维力。ADV是可以口服的阿德福韦前体药（双异戊酰氧甲酯）。阿德福韦是单磷酸脱氧腺苷（一个磷酸化核苷）的核苷酸类似物。阿德福韦酯在体内转化为母体化合物阿德福韦，再通过两步磷酸化反应转变为细胞内的活性代谢产物二磷酸阿德福韦，作用于HBV聚合酶。
阿德福韦酯的化学名称是9-{2-［双（异戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基］乙基}腺嘌呤。英文为9-［2-［［Bis［（pivaloyloxy）methoxy］phosphinyl］methoxy］ethyl］adenine。
（1）阿德福韦酯的药化特点和作用机制
由于阿德福韦本身富含阴离子碳磷酸盐化合物部分，影响其进入肠细胞内，因此口服生物利用度低。而亲脂的酯衍生物阿德福韦酯口服生物利用度提高达到59%，在肠黏膜和血液中迅速转变为母体化合物阿德福韦，阿德福韦被肝细胞摄取以后，通过两步磷酸化反应转变为有活性的二磷酸酯形式。腺苷酸激酶是阿德福韦磷酸化为单磷酸阿德福韦的催化酶。第二步磷酸化形成二磷酸阿德福韦的过程是由非特异性的核苷二磷酸激酶催化的。二磷酸阿德福韦作为病毒DNA多聚酶和逆转录酶介导的病毒复制过程的竞争性抑制剂和DNA链终止剂而发挥作用。二磷酸阿德福韦与三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争与HBV-DNA结合，从而抑制HBV聚合酶的活性。当二磷酸阿德福韦结合到新生DNA链中上后，因为它缺乏3’羟基基团而导致病毒DNA合成的提前终止。
阿德福韦的清除半寿期约为7.5小时，而在肝内阿德福韦双酯的半寿期为12～16小时。
（2）阿德福韦酯的临床研究
Ⅱ期临床研究：研究探讨阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的剂量、安全性和抗病毒疗效，以及长期的耐药性监测。三项随机双盲研究阿德福韦酯5～125mg每日1次给药和安慰剂进行比较，给药时间4～136周。研究入组对象为慢性乙肝患者，血清HBV-DNA和HBeAg阳性，其中一项研究包括少量HBeAg阴性患者。结果在开始用ADV治疗后1～2周内，患者血清HBV-DNA即发生显著降低，降低幅度明显大于安慰剂组。ADV停药后，血清HBV-DNA恢复到基线水平。在ADV剂量达125mg每日1次情况下耐受性良好。
根据Ⅱ期研究的数据，选择阿德福韦酯10mg和30mg剂量采用安慰剂对照研究，进行Ⅲ期临床研究。其中研究437例受试者为HBeAg阳性慢性乙肝患者，研究438例受试者为HBeAg阴性慢性乙肝患者。
阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙肝患者的临床疗效采用随机、安慰剂对照研究，入组对象是HBeAg阳性、伴有病毒活动复制（HBV-DNA≥106拷贝/mL），血清ALT水平升高（超过正常值上限的1.2倍）的慢性乙肝患者。初始阶段患者随机化分组，分别接受阿德福韦酯10mg，每日1次（n=172）、阿德福韦酯30mg，每日1次（n=173）和安慰剂（n=170），治疗48周。安慰剂组和阿德福韦酯10mg剂量组患者的基线特征非常相似。
治疗48周结果显示：阿德福韦酯10mg治疗组患者的Knodll炎症坏死评分降低的中位数为2分，而安慰剂组炎症坏死评分降低的中位数为0（P<0.001）。ADV组71%患者炎症坏死情况得到改善，13%患者恶化；而安慰剂组41%炎症坏死情况改善，34%恶化（P<0.001）。肝脏纤维化评分在ADV组41%患者改善，而安慰剂组仅24%改善（P<0.001）；恶化在ADV组为14%，而安慰剂组26%（P<0.001）。表明ADV显著改善肝脏炎症坏死，改善纤维化，阻止或逆转肝脏损伤进程。
治疗48周病毒学应答显示，血清HBV-DNA水平在ADV治疗组下降平均3.52log10拷贝/mL，而安慰剂组仅下降0.55log10拷贝/mL；48周时血清HBV-DNA水平下降到最低检测限以下（小于1000拷贝/mL）的患者在ADV组明显高于安慰剂组（21%比0，P<0.001），至ADV治疗144周，该比例逐渐增加。在研究中检测了32例患者肝组织中cccDNA水平（阿德福韦酯10mg或30mg，n=22：安慰剂，n=10）。结果显示48周时阿德福韦酯治疗组HBV的cccDNA水平平均降低了0.84log10拷贝/mL，而安慰剂组无变化（P<0.001）。
治疗48周，ADV组48%患者ALT水平恢复正常，而安慰剂16%（P<0.001）。HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率在ADV组分别为24%和12%，安慰剂组为11%和6%（P<0.001和P<0.05）；治疗144周时，ADV组HBeAg血清转换率与HBeAg阴转率分别升高至43%与51%。
研究发现，治疗前12周的病毒载量下降与HBeAg血清学转换有密切关系。出现HBeAg血清转换者在治疗前12周内HBV-DNA水平平均下降4.3log10拷贝/mL，而未发生转换者下降为2.9log10拷贝/mL（P=0.059）。提示治疗12周内病毒载量下降程度似可预测48周疗程内是否能获得HBeAg血清转换。另外一项129例HBeAg阳性慢性乙肝患者应用ADV治疗48周的研究也得出类似结果。
HBeAg血清转换后停止治疗，大部分患者保持应答。应用ADV治疗76例代偿期慢性乙肝患者（63%为男性，22%白种人，76%亚裔），间隔4周的连续2次检测证实出现HBeAg血清转换（HBeAg转阴，出现HBeAb）后停止治疗，此时平均治疗时间80（30～193）周。停药时66例（87%）患者检测不到HBV-DNA，89%患者ALT正常。在最后一次随访时（平均随访时间超过1年，n=75），69例（92%）患者保持HBeAg血清转换。
阿德福韦酯对HBeAg阴性慢性乙肝患者的临床疗效（438例）HBeAg阴性的慢性乙肝患者按2：1比例分别接受阿德福韦酯10mg（n=123）或安慰剂（n=62）治疗48周。48周结束时，患者按照图9-2所示再次进行随机分组。接受ADV48周治疗的患者，进入为期3年的开放治疗研究。该研究的主要入选标准包括：HBeAg阴性和HBeAb阳性；病毒活动性复制（HBV-DNA≥105拷贝/mL）；ALT水平升高（超过正常值上限的10～15倍）。结果167例患者治疗48周前后两次肝活检，显示ADV显著改善了HBeAg阴性慢性乙肝患者的肝脏炎症坏死。ADV组患者肝脏炎症坏死评分平均降低3分，而安慰剂组没有改善（P<0.001）。ADV组80%患者炎症坏死出现改善，而安慰剂组为42%（P<0.001）。安慰剂组51%患者炎症坏死评分恶化，而ADV组仅为3%（P<0.001）。
第48周进行纤维化分级评价显示，ADV组有48%患者获得改善，而安慰剂组为25%（P<0.001）。ADV组出现纤维化进展明显低于安慰剂组（4%对38%，P<0.001）。ADV治疗96周后，肝脏组织学发生明显改善者增加到79%，Knodell炎症坏死评分降低5分，有53%患者Ishak纤维化评分降低≥1分。
图9-2阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的临床设计
ADV组治疗48周血清HBV-DNA水平下降平均3.91log10拷贝/mL，安慰剂组则下降为1.35log10拷贝/mL（P<0.001），在治疗4周时较安慰剂组明显下降。在治疗96周（n=79）、144周（n=67）以及192周时，平均HBV-DNA水平较基线下降分别为3.47log10拷贝/mL、3.63log10拷贝/mL以及3.71log10拷贝/mL。在96周、144周及192周时血清HBV-DNA转阴的患者比例分别为71%、79%以及85%。
ADV组治疗48周时有72%患者ALT水平恢复正常，而安慰剂组为29%（P<0.001）：在96周（n=71）与144周（n=67）时ALT水平平均下降分别为为59U/L和54U/L；96周、144周以及192周时ALT正常患者的比例分别为47/64（73%）、43/62（69%）和44/54（81%）。提示ADV长期治疗可维持ALT降低及正常化。
阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的临床多组研究显示ADV治疗LAM耐药的慢性乙肝患者有效。一项为期1年的开放研究，加用ADV治疗40例拉米夫定耐药的失代偿期慢性乙肝患者，观察其疗效和安全性。结果显示在继续LAM治疗基础上加用ADV10mg/d，可以显著抑制HBV-DNA，改善肝功能。治疗52周后，92%患者出现血清HBV-DNA下降；基线时ALT异常者，53%（20/38）恢复正常；基线时HBeAg阳性患者中，30%（8/27）HBeAg转阴，4%（1/27）HBeAg血清转换。
95例肝功能代偿、对拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙肝患者加用阿德福韦酯治疗1年的随机、双盲研究，显示其可显著抑制病毒复制，明显改善血清ALT。在治疗52周，加用ADV者85%出现血清HBV-DNA应答（HBV-DNA≤105拷贝/mL或较基线水平下降2log10），明显优于安慰剂组（11%，P<0.001），且加用ADV组20%患者HBV-DNA水平低于最低检测限（<200拷贝/mL，安慰剂为0，P<0.001）。加用ADV组在52周时31%患者AIT恢复正常，安慰剂组仅6%（P=0.002），8%（3/40）患者出现HBeAg血清转换，明显优于安慰剂组（2%，1/42）。
阿德福韦酯对拉米夫定耐药、肝功能代偿的HBeAg阳性慢性乙肝患者的临床疗效：为期48周对照研究，研究ADV联合LAM（n=20）或ADV单药治疗（n=20）及LAM单药治疗比较。16周和48周时，与LAM单药组相比，ADV组和ADV/LAM联合组均显著降低血清HBV-DNA水平（P<0.001），提高ALT复常比例（P<0.005）。至第48周，ADV单药治疗组和联合治疗组ALT复常比例明显高于LAM单药治疗组，分别为47%（9/18）、53%（10/19）和5%（1/19），P<0.005。ADV组有16%（3/19）的患者出现HBeAg转阴，联合治疗组为17%（3/18），继续LAM单药为0。
同时该研究发现，ADV单药治疗组有37%（7/19）患者在治疗前几个月中出现ALT升高（5～10倍正常值上限），但没有严重ALT升高（超过10倍正常值上限）发生，而联合ADV和LAM者未出现ALT升高病例。
（3）阿德福韦酯的耐药情况
381例HBeAg阳性慢性乙肝患者应用ADV治疗48周，采用PCR扩增方法对HBV-DNA进行测序，对HBV聚合酶保守位点新出现的突变进行分析。在48周治疗时没有发现和ADV临床耐药相关的突变出现。在144周治疗中，只有2例患者发生耐药（1例为N236T，另1例为A181V），显示ADV耐药少见，且发生时间晚。
117例HBeAg阴性慢性乙肝患者中，在48周时无耐药变异出现。96周时，2例（1.6%）ADV组患者出现HBV聚合酶保守位点突变（dN236T）。体外研究发现该突变株对阿德福韦酯敏感性降低6～14倍，但仍对拉米夫定敏感。发生dN236T耐药突变主要临床表现为血清ALT与HBV-DNA的逐渐升高，经改用拉米夫定治疗后，HBV-DNA迅速降低，ALT水平在12周内恢复正常。
HBeAg阳性慢性乙肝患者在长期延续研究中，96周与144周时分别有79例与67例患者纳入分析，48、96、144周时的累计耐药发生率分别为0、3%以及5.9%。HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯治疗，48周（n=184）、96周（n=123）、144周（n=123）以及192周（n=67）时的累计耐药发生率分别为0、3%、11%与18%。在拉米夫定联合阿德福韦酯治疗的患者中未发现与阿德福韦酯耐药相关的突变：N236T突变发生频率是A181V的4倍，少数患者可出现双突变。
2004年，美国HamHW等报道，大部分LAM耐药患者对阿德福韦酯敏感，但也有部分患者应答差，甚至在治疗过程中出现HBV-DNA升高。133例对LAM耐药患者接受ADV治疗，34.6%（46/133）表现病毒学应答差。该46例中13例有治疗前和治疗中血清标本，这13例患者在应用ADV治疗前平均HBV-DNA水平为5×106拷贝/mL（1.2×106～25×108拷贝/mL，LAM治疗12～60个月），在ADV治疗期间HBV-DNA为1.7×104～8×106拷贝/mL（ADV治疗6～30个月，平均13个月）。对10份治疗前标本和13份治疗中标本进行了RFLP和测序，发现治疗前8例存在YMDD变异，其中5/8例同时有少量野毒株，而另2例几乎均为野毒株。在6～30个月的ADV治疗中，10/13回复到野毒株（其中3例同时少量变异株存在），另3例仍为变异株，表明ADV能抑制LAM耐药突变株复制，但对有些野毒株则没有抑制作用而出现HBV-DNA的反弹。13例中有1例（ADV治疗18个月）为野毒株和ADV耐药突变株（N236T）共存。结论：对ADV应答不佳主要原因是其对野毒株抑制效果差，因此，在治疗LAM耐药的患者时，ADV应重叠LAM治疗一段时间以减少病毒反弹。
