2.免疫增强剂近年较为重视的有胸腺肽α1(Tα1)。总结全国多家单位应用Tαl治疗重型肝炎共346例,存活率为72%,但国外尚未见到同类有关的报道,疗效有待进一步进行规范的验证。
新近日本报道用IFN(抗病毒)+环胞素A(抑制Tc细胞毒反应)+人工肝支持系统治疗一组暴发性肝炎病例,取得较满意的效果。
3.甘草酸制剂见慢性乙型肝炎治疗。
六、抗病毒药物的治疗
根据病情可选用核苷类似物,IFN禁用。详见慢性乙型肝炎治疗。
七、防治并发症
(一)防治肝性脑病
1.降低血氨每日蛋白摄入量应低于0.5g/kg。口服氟哌酸抑制肠菌繁殖,减少氨的产生,用法为0.2g,每日3~4次。也可选用甲硝唑、头孢唑啉等药物。
口服乳果糖(lactulose)的作用较为肯定,通过降低肠腔pH而抑制肠菌产氨及氨的吸收。最近发现它可提供细菌利用氨的基质,所以它能抑制肠道阴性细菌的繁殖,减少内毒素血症。1997~1998年国内共38家医院应用杜秘克(乳果糖商品名)治疗肝硬化性肝性脑病和亚临床肝性脑病共149例,总有效率为96.7%,对扑翼样震颤、精神症状、脑电图、血氨及数字连接试验的总有效率分别为96.2%、88.0%、86.7%、72.9%及69.7%,且几乎无副作用,观察期间无一例亚临床肝性脑病发展为临床型,患者每天排2~3次软便。杜秘克平均剂量为47.8mL。
另外也可用适量生大黄泡开水口服,使患者保持轻泻状态,以减少氨的吸收。
谷氨酸盐包括谷氨酸钾、钠、钙,在体内与氨结合形成无毒的谷氨酰胺而排出。但该药不易透过血脑屏障,且易碱化血液,反而加重肝性脑病,故目前趋于不用。
氢氯精氨酸通过鸟氨酸循环降低血氨,但急性肝衰竭时鸟氨酸循环中的酶类活性减弱,解氨的能力有限,疗效不佳,但可用其纠正碱中毒。用法为5~10g,溶于液体内静滴。
乙酰谷酰胺易透过血脑屏障,在脑内分解出谷氨酸,再与氨结合成谷氨酰胺而排出,改善大脑功能。用法为400~800mg,溶于液体中静滴。但肝性脑病脑脊液中谷氨酰胺的浓度是增加的,因此有人认为应用该药缺乏理论依据。
2.对抗假性神经递质左旋多巴(L-dopa)可通过血脑屏障,经多巴脱羧酶作用变成多巴胺,再变成去甲肾上腺素和肾上腺素(真性神经递质),取代假性神经递质。目前认为,左旋多巴虽有改善患者神志、促进苏醒的作用,但它也有可能对肝血流有抑制作用,从而引起肝细胞缺血、缺氧而导致肝细胞的进一步恶化,且对存活率影响不大。用法为首剂100mg静滴,以后每12小时递增100mg,可达300~600mg。维生素B6可使左旋多巴在血中脱羧过快,故禁同用。
3.纠正氨基酸代谢补充富含支链氨基酸溶液不仅可使血浆支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例恢复正常,抑制芳香族氨基酸入脑,而且可以补充营养。用法为每日250~500mL,静滴。
(二)防治脑水肿
脑水肿、脑疝是肝性脑病的直接死因,发生率很高,可达60%~80%。预防措施主要是限制水的输入量,防止低钠血症,纠正高碳酸血症和严重的低氧血症。治疗常用20%甘露醇或25%山梨醇,每次1~2g/kg,加压于半小时内输入,每4~6小时1次,可以单用或与50%葡萄糖液100mL交替使用。并发肝肾综合征时,为防血容量过高宜改用速尿静注,速尿还可抑制脑脊液分泌。
苯妥英钠除有止痉作用外,还有降低脑新陈代谢、减少脑血流的作用,有报道预防性应用(15mg/kg缓慢静滴),20例Ⅲ~Ⅳ级肝性脑病脑水肿发生率为29%,22例对照组发生率为70%。
脑水肿不能用地塞米松来防治,并且地塞米松也不能改善存活率,故已不用。
(三)防治消化道大出血
给予甲氢咪胍、雷尼替丁或氢泵抑制剂洛赛克,可预防和控制胃黏膜因胃酸过多发生糜烂或溃疡而出血。可静脉注射维生素K、止血敏。凝血酶原复合物又称多价凝血因子(PPSB),含有Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ四种凝血因子。可多次输新鲜血液,但大量输血会使循环负担和微循环障碍加重,大量红细胞破坏后,过多的胆红素可能使病情恶化,故尽量输注新鲜冷冻血浆,因其含有较多的凝血因子。用冰盐水洗胃,去甲肾上腺素8mg溶于10%葡萄糖500mL中持续胃管滴入,有一定止血作用。生长抑素(somatostatin)250μg静脉注射,接着1000μg稀释后持续静脉滴入疗效较好。有关上消化道出血的治疗可参见有关章节。
(四)防治肝肾综合征(HRS)
应防止各种诱发HRS的因素,如避免强烈利尿、维持水电解质酸碱平衡、防止出血和感染、禁用肾毒性药物等。HRS应当与肾前性少尿鉴别。一旦发生,应严格限制水量的摄入,持续输注多巴胺[2~4μg/(kg·h)]以增加肾血流量,可能延缓肾功能破坏。用大剂量速尿,但成功者甚少。高钾血症形成很快,患者多死于高钾血症。近年来发现前列腺素E有改善HRS的作用。也有报道应用鸟氨酸加压素联合输注白蛋白进行扩容治疗有一定的治疗效果。血液透析和腹膜透析很早就被用于HRS的治疗,有改善肾功能的零散报道,但多数患者死于治疗过程中,加上副作用发生率很高,血液透析在一些地方只作为HRS等待肝移植时的一种治疗。
(五)腹水的治疗
宜排钾利尿药和保钾利尿药合用,常用安体舒通加双氢克尿塞、氨苯喋啶加速尿口服。与血浆、白蛋白配合可提高利尿效果。
(六)自发性细菌性腹膜炎(SBP)治疗
腹水氧分压不低,大多为需氧菌感染,一项197例的大宗实验研究SBP的细菌分布,发现:革兰阴性细菌占76%(主要是肺炎链球菌);厌氧菌占3%。抗生素宜选用第三代头孢菌素(如头孢噻肟等)治疗,有望控制感染。也可联合用阿莫西林—克拉维酸、头孢噻肟+灭滴灵的治疗。抗菌强的新型喹诺酮类(如环丙氟哌酸等)也可使用。预后取决于肝衰竭状态。
八、人工肝支持治疗
(一)治疗机制和方法
人工肝是指通过体外的机械、理化或生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,暂时替代衰竭肝脏的部分功能的治疗方法,能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。
人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效。目前应用的非生物型人工肝方法包括血浆置换(plasmaexchange,PE)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血浆胆红素吸附(plasmabilirubinabsorption,PBA)、血液滤过(hemofiltration,HF)、血液透析(hemodialysis,HD)、白蛋白透析(albumindialysis,AD)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration,PDF)和持续性血液净化疗法(continuousbloodpurification,CBP)等。由于各种人工肝的原理不同,因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用:①伴有脑水肿或肾衰竭时,可选用PE联合CBP、HF或PDF;②伴有高胆红素血症时,可选用PBA或PE;③伴有水电解质紊乱时,可选用HD或AD。应注意人工肝治疗操作的规范化。
生物型及混合生物型人工肝不仅具有解毒功能,而且还具备部分合成和代谢功能,是人工肝发展的方向,现正处于临床研究阶段。
(二)适应证
1.各种原因引起的肝衰竭早、中期,PTA在20%~40%之间和血小板>50×109/L的患者为宜;晚期肝衰竭患者也可进行治疗,但并发症多见,应慎重;未达到肝衰竭诊断标准,但有肝衰竭倾向者,也可考虑早期干预。
2.晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。
(三)相对禁忌证
1.严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者。
2.对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者。
3.循环功能衰竭者。
4.心脑梗塞非稳定期者。
5.妊娠晚期。
(四)并发症
人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展,并发症发生率逐渐下降,一旦出现,可根据具体情况给予相应处理。
九、肝移植
肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。肝移植有多种手术方式,本文指的主要是同种异体原位肝移植。
(一)适应证
1.各种原因所致的中晚期肝衰竭,经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。
2.各种类型的终末期肝硬化。
(二)禁忌证
1.绝对禁忌证
①难以控制的全身性感染;②肝外有难以根治的恶性肿瘤;③难以戒除的酗酒或吸毒;④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变;⑤难以控制的精神疾病。
2.相对禁忌证
①年龄大于65岁;②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移;③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病;④胆道感染所致的败血症等严重感染;⑤获得性人类免疫缺陷综合征病毒(HIV)感染;⑥明显门静脉血栓形成等解剖学异常。
新型生物人工肝支持疗法及肝移植是当前治疗重型肝炎发展的方向,但广泛开展尚有困难。对重型肝炎的治疗,人们付出了巨大努力,但目前病死率仍高。
淤胆型肝炎的治疗
急性病例用一般护肝疗法多能恢复。慢性病例可选用肾上腺皮质激素疗法,或小剂量强的松(每日15mg)加硫唑嘌呤(每日100mg)联合疗法。苯巴比妥可诱导葡萄糖醛酸转移酶活性,促进胆红素代谢,也可选用,用法是30~60mg,每日3次。肝内胆汁淤积的发生与疏水性胆汁酸的有害作用有关,用亲水性胆汁酸制剂——熊去氧胆酸(umodeoxycholicacid)口服,对淤胆型肝炎有一定疗效。
妊娠期肝炎的治疗
对肝炎的处理在孕妇与非孕妇的原则相同。妊娠末期发生急性乙型肝炎,要密切观察病情的变化,防止出现重型肝炎。一般的轻度慢性乙型肝炎怀孕后可继续妊娠,但妊娠易加重肝炎,故应重视,注意休息和营养,监测肝功能的变化。重度的慢性乙型肝炎最好早期中止妊娠,如已到妊娠末期,仍主张自然分娩。妊娠期一般不考虑抗病毒治疗。流产或分娩大出血易诱发重型肝炎,应加强预防措施,临产时可应用止血药物,分娩后立即给予宫缩剂,防止出血过多。对孕妇并不主张中止妊娠,即使已发展成重型肝炎,可按重型肝炎处理,因人工中止妊娠易加重肝脏损害,故目前主张自然分娩。
ASC的治疗
这是一个复杂的群体,肝组织学可以表现为正常、慢性肝炎及肝硬化的改变;血清学指标可以是HBeAg、HBV-DNA阳性的免疫耐受的高复制状态,亦可以是HBeAb阳性、HBV-DNA阴性的低复制状态,甚至是HBeAb、HBV-DNA阳性的可能存在HBV前C区变异的状态。对于这样的患者应该建立健康档案,观察患者有无症状出现、肝脾大小的变化、蜘蛛痣、肝掌、HBsAg、HBeAg/HBeAb、ALT、白蛋白/球蛋白(A/G)等的变化。可根据情况3~6个月复查1次,如怀疑有病变者,应缩短复查间期。
对ASC,应尽可能判断出是处于免疫耐受的高复制期、活动性应答的低复制期,还是活动性应答后的非复制期。如果难以弄清肝脏病变活动程度,应做肝活体组织检查。如果ASC是处于非复制期,病变不活动,无需治疗;即使ASC处于高复制期而无明显的肝脏损害,也不主张服用保肝药物和进行抗病毒治疗;如果肝组织学证实有明显的炎症活动,即使肝功能正常,也应该进行抗病毒和保肝治疗。