张献忠在四川站住脚，使清朝统治者感到很棘手，顺治多次派人招降张献忠，下诏说：“张献忠以前扰乱朝政，是明政府的事，不予以追究，只要你率众归来，自当优加厚待，子孙世世永享富贵……倘若还观望不决，大军到达，悔之晚矣。”然而张献忠对顺治的多次劝降引诱和威逼丝毫没有动摇，并表现出誓死抗清的决心。
1646年初，顺治派肃亲王豪格和吴三桂诸军，南下汉中，准备进军四川。此时大西军在四川面临的形势也不乐观。当时在四川的地主残余武装，如总兵曾英屯兵二十万于重庆；杨展屯兵几十万于嘉定；朱化龙拥兵茂州；曹勋占据大渡河；赵荣贵屯兵来归；明四川总督樊一蘅领副将侯天锡驻兵泸州等，这些地方武装凭借险隘，骚扰大西政权，将大西政权派来的府县官员或刺死，或投入水中，气焰极其嚣张。为了进一步扩大起义军的声威，打击这些地主武装的骚扰，占领更广大的地区，张献忠研究了全国的形势，决定乘清军主力南下江南和东南沿海之机，率兵北上。临出发前，张献忠将平东将军孙可望、安西将军李定国、抚南将军刘文秀、定北将军艾能奇叫到一起，指定四人作为二线的领导集体，一旦自己北征不测，大西军的领导责任便由四人负责。
十月，张献忠兵进陕西，当时张部有兵五六十万之众，声势浩大，深受群众的拥护。十二月，张部进抵西充的凤凰山，沿途明军被击败，眼看义军便可到达川北，与清军接战。不料，在广元镇守川北的义军都督刘进忠降清，率百余人进汉中，向肃亲王豪格告密，并引清兵南下，渡嘉陵江，偷袭西充凤凰山大西军老营。张献忠毫无戒备，仓促应战，不幸中箭身亡，余部在孙可望、李定国、刘文秀的领导下由川东退入贵州，展开了较长时期的联明抗清斗争。
至此，清王朝控制了黄河以北和东南沿海的广大地区，并乘机分三路南下。湖广、四川一带的明朝将领，两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜、湖广总督何腾蛟和湖广巡抚堵胤锡于1646年（顺治三年）十一月，在肇庆拥立神宗孙桂王朱由榔为帝，年号永历。
福建唐王政权灭亡后，大顺军余部同永历政权联合抗清。湖广北部的忠贞营与堵胤锡部在岳州一带牵制清兵；郝摇旗部同在长沙驻守的何腾蛟部会合，不久，大顺军余部中最大的一支，李过（李锦）、高一功等奉李自成之妻高夫人进入湘西与堵胤锡合作。这样，由于有农民军加入，永历政权实力大增，如果桂王紧密依靠农民军，团结全国的抗清力量，北上收复失地也不是不可能的。然而桂王却胸无大志，不谙政事，宠信宦官，依靠地主军阀，结果造成朝廷党派纷争，内外不能配合，严重地削弱了抗清的力量。1646年（顺治三年）冬，清军在降将李成栋的引导下，由福建进入广东。广州、肇庆、梧州和平乐等地相继失守。桂王由肇庆逃至梧州平乐、再逃桂林，一批守将非逃即降。两广总督丁魁楚不尽职守，以四十只大船的财货向清军投降，反而被杀。第二年，孔有德、尚可喜、耿仲明率清军攻湖南，直指长沙。协同何腾蛟守长沙的明军内讧，长沙很快被清军攻下，何腾蛟败走，大顺军孤立无援。七月，李过、高一功等分别退入川东的巫山、巴东一带，凭借深山林密而抗清。这时，南明政权在湘桂的各军还在相互猜疑，勾心斗角，争夺地盘。十月，孔有德进兵湘桂，明军一触即溃。此时何腾蛟乘李国栋回师救援广州之机，督大顺军郝摇旗部在全州大败清军，清军暂退湖南、广西才转危为安。
由于抗清形势的变化，清军营垒内也发生了变化。过去因追求功利而降清的一些将领纷纷举兵反正。1648年（顺治五年），南昌的金声桓、广东的李成栋反正，何腾蛟乘清军围剿二人时，举兵收复全州、宝庆（湖南韶阳市）、常德（湖南常德市）等地。同年十一月，堵胤锡也收复了益阳、湘潭、湘乡、衡山等县，几乎恢复了两湖的郡县。同年，陕甘地区回民起义于清后方，浙江四明山大岚寨的人民起义于清前沿；山东榆园农民起义于清统治中部，遍地又燃起起义的烽火。在此情况下，桂王也由广西迁回肇庆，重新控制了两广、云贵、湘赣、四川七省，形成第二次抗清高潮。
面对如火如荼的抗清高潮，清王朝的统治者不得不倾巢而动，摄政王多尔衮亲自督兵南下。还是明残余势力内部的党争帮了清王朝的忙。永历政权内部以李成栋“反正功臣”为核心形成楚党；以随驾而来的朱天麟、吴贞毓等为首“护驾元勋”形成吴党，两党之间相互明争暗斗。抗战派同农民军亦有矛盾，处处提防义军，派人监视义军首领，对他们不委以重任，不支持义军的行动，这些都葬送了大好形势。1648年（顺治五年），清除加强对西北的军事统治外，分兵两路南下。都统谭泰、尚可喜和耿仲明率军攻江西、广东；郑亲王济尔哈朗和孔有德攻湖南和广西。第二年正月，谭泰军攻陷南昌，金声桓投水自尽。驻守信丰的李成栋兵败，溺水而死，江西尽归清军。同年春济尔哈朗进入湖南，正值永历政权，湖南守将争夺常德，何腾蛟部将马进忠排斥农民军，不肯将常德等地让给李过、高一功据守，何腾蛟为排解矛盾，误入空城湘潭，被清军俘获，绝食七日，死于湘潭。堵胤锡、李过、高一功退归桂林，桂王逃至梧州，抗清形势江河日下。桂林守将瞿式耜虽令部将迎击前来的清军，诸将不应，相继逃跑。孔有德率众顺利进入桂林。瞿式耜和总督张国敝被俘，严词拒绝孔有德劝降。在被幽禁的40余日中，两人隔壁赋绝命诗百余首，最后从容就义，葬于桂林风洞山麓。
桂王政权面临崩溃，各地的抗清斗争转入低潮，大的抗清斗争主要发生在张献忠余部。
1646年冬，大西军败于四川西充。张献忠义子孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇分别统率余部，各拥兵数万。不久，艾能奇死去，孙可望兼领其部，并任全军主帅。他们决定由刘文秀以遵义进入四川，抵挡清平西王吴三桂南下之兵；孙可望、李定国率主力向云贵进发，希望重新打开抗清局面。1647年（顺治四年）初，大军攻克贵阳、下昆明，分兵出击，到第二年春天已占有云、贵两省。此时刘文秀也占有重庆嘉庆、洛州一带，留部分军队守卫，率部回云南与孙可望会师。1649年（顺治六年），孙可望派人去广东，向桂王提出联合抗清的要求。而桂王因惧怕农民军而拒绝合作。1651年（顺治八年），清军进占两广，桂王迫于形势，依靠农民军，大西军以云南出兵南宁，杀掉了桂王政权中的投降派，联合才告成功。
1652年（顺治九年）二月，大西军在孙可望的号令下，分两路出击。李定国率主力八万余人北上，从川东攻湖南；刘文秀率主力军六万余人从边境进攻四川。李定国军一路连败孔有德，克沅州（湖南芷江）、靖州（湖南靖县）、武冈，兵锋直指宝庆。清守军退保湘潭。李定国设计派张胜与郭有名虚张声势攻广西，清兵闻讯进驻全州，想阻止义军前进。大西军顺利通过桂林，将前来的孔有德部团团围在桂林城内，昼夜进攻，孔外无援兵，走投无路，设法让儿子出逃，然后举家自焚身亡。
大西军乘胜收复了广西全境，挥师北上。同年十一月，克衡州，击毙了清敬谨亲王尼堪，收复了湖南大部分土地。
当李定国在湘桂获得空前大捷时，另一路刘文秀军在进攻四川的战役中也连连战胜吴三桂，致使吴三桂不得不退保嘉陵江中游的阆中（今四川阆中）。但在胜利面前，刘文秀却犯了轻敌的错误，拒绝部下忠告，不顾战士的疲劳，尾追而至，包围阆中。吴三桂以精骑冲击刘文秀西南阵角，扰乱了整个阵营，乘胜全面出击。刘文秀面对劲敌，背后是滔滔江水，进退两难。在清军的强大攻势下，撤围败退。刘文秀因轻敌而葬送了大好形势，被孙可望罢职，闲居云南，虽后又起用，但军心因此涣散，也没有更大的战斗力了。
刘文秀在四川败退，其实此时大西军还是能够坚持抗清斗争的。然而由于阶级的局限，大西军内部的争斗彻底葬送了抗清的大好形势。
李定国在湘桂取得大捷，孙可望对此很妒忌，害怕失去领袖的位置。于是，他亲自督帅袭击湖南宝庆清军，同时派人迎桂王至贵州隆安所，希望重演挟天子以令诸侯的闹剧。但事与愿违，孙可望在宝庆偷袭清军未获成功，败退而归。他见压倒李定国已是不可能了，便上演历史上禅让的把戏，令人献尧舜禅让图给桂王，逼桂王退位。自己设内阁六部，铸新币，拟国号后明，立太庙，将自己的祖父同明太祖位一同奉享于庙内，以表示他自己为明政权的合法继承人。李定国等人对孙可望的行为极为愤慨，坚决反对他这样做，孙可望便派人杀死阁臣吴贞毓等十八人，后来，孙可望出兵袭击李定国部，结果全军覆没。孙可望众叛亲离，走投无路。1655年（顺治十二年）二月，李定国迎桂王至昆明，孙可望穷途末路，在湖南投降清军。
由于这次变故，大西军实力锐减。1658年（顺治十五年）春，清出动十五万大军自四川、湖南、广东三路进攻贵州。九月，贵州大部分被清军占领。十月，清军三路军会齐于云贵边境，准备进攻云南，李定国由前线回到昆明，建议联络湘、桂边区少数民族共同抗清，结果这一建议被否；而马吉翔等退守滇西，逃亡缅甸的建议却被采纳。桂王政权一路连退到中缅边境，李定国与白文选招集大西军余部坚持抗清，后来白文选投降清朝，吴三桂率十万大军进入缅甸，俘获桂王。第二年（1662年）四月杀于昆明，桂王政权灭亡。李定国闻听桂王身死，悲痛异常，病上加病，不幸与世长辞。前后十余年的大西军抗清斗争宣告结束。川东李来亨领导的抗清斗争也在1664年（康熙三年）失败，清王朝在入关二十年后，统一了中国。
清王朝统一中国时，在沿海还有一股抗清的力量在活动。
郑成功（1624—1662年），原名森，字大木，是郑芝龙的儿子。他少年考中秀才，后得到南明隆武皇帝的赏识，赐国姓朱，改名成功。郑芝龙降清后，郑成功率部拒绝清王朝的劝降，在广东招兵买马，打出“背父救国”的旗号。
1647年至1649年，郑成功在海上的义师，连破福建的同安、海澄、漳浦并攻克泉州、闽南的大部分地方，占据了金门、厦门，在此建立抗清基地。
1653年，为了迎接李定国进军广西，郑成功派水师南下至潮州，与鲁王旧臣张振名合师北上，进入长江流域，驻军于崇明岛。第二年，李定国战败，退回广西，郑与李会师的愿望没有实现。此后，郑成功一直在福建沿海作战，期待着与李定国会师北伐。这期间，郑成功与大顺军余部刘体纯、郝摇旗等武装力量会合，转战于山区、海岛，历尽艰辛，不屈不挠。
1658年，清兵大举进攻李定国，郑成功为挽救李定国危急，举兵攻打浙江沿海，遥相声援，但因在海上遇到飓风而撤退。
1659年六月，郑成功自命为招讨大元帅，举兵北伐，率十七万大军，水陆并进，一度攻克了长江重镇镇江，围困南京。当时，郑成功的举动得到了广大人民的极大支持，纷纷前来投奔，百姓沿街燃香，拿出酒肉犒劳郑成功所领导的部队，形势对义军极为有利。
这种情况传到北京，顺治帝极为震惊，甚至准备亲征。清总督郎廷佐困守南京城，内无粮草，外无援兵。无奈，以假意和谈来拖时间。两个月过去后，郑部将士们认为南京城唾手可得，放松了警惕，整日歌舞宴饮。不料，清将梁化凤乘南明军松懈之机，率兵突然从城中杀出，一举击败了南明军，郑成功的主要将领甘辉被俘牺牲，部队损失大半，郑只好退兵厦门。另一路北伐军也被清军所败，郑部陆军几乎全军覆没，清军恰在这时又尾追而至，郑被迫退到海上。
1660年五月，郑成功率部在漳州海门港大败清军的围攻，缴获很多船只。清统治者为了防止郑再次北伐，于1661年发布“过界令”，命令从山东到广东的沿海居民内迁三十里，渔船商舟禁止出海，田园不得耕种。面对这种局势，郑成功和部下秘密商议，鉴于清王朝已统一了中国，短时期难以有作为，决定移师台湾，驱逐在那里的荷兰统治者，作为抗清复明的根据地。
台湾是我国最大的岛屿，隔海与福建相望，自古以来就是我国的领土。汉代，台湾和澎湖列岛称为夷州或澶州。三国时，大陆就开始与台湾有贸易往来；隋唐五代后，大陆很多人移居台湾。元、明两朝均在澎湖设立巡检司管理台湾省事务。
1624年（明天启四年），荷兰殖民者侵入台湾省西南的海港鹿尔门，在沙洲上修建台湾城（今安平）。第二年，荷兰殖民者用十五匹粗布换取了大量土地，修建了赤嵌城（今台南），1642年，又从西班牙殖民者手中夺取了台湾北部的基隆、淡水。
荷兰殖民者拥兵驻守，垄断土地，向当地人民征收高额地租，强征渔税，强迫人民为奴。1657年（顺治十四年），台湾人民在郭怀一的领导下举行起义，遭到荷兰统治者的残酷镇压。起义失败后，义军推举何斌为代表，渡海请求郑成功收复台湾，并献上台湾地图一幅。这一举动更加坚定了郑成功收复台湾的决心。恰在此时，清世祖福临暴崩，清廷内无心征战，郑成功除去了后顾之忧，于1661年（顺治十八年）四月二十一日亲自率水军二万五千人，战船数百艘，由金门料罗湾出发，渡海东征。三十日，郑成功到达了赤嵌城附近，选择了荷军布防薄弱的鹿尔门港登陆，开始了收复台湾的战斗。
郑成功的义举得到了广大台湾人民的极大支持。在当地军民的配合下，郑成功很快收复了台湾大部，荷兰侵略者退缩到了赤嵌城和台湾城，妄图依据城中工事负隅顽抗。
郑成功包围赤嵌城，向荷兰殖民者郑重声明“台湾一向属于我国，应该归还原主，如果拒不投降，立即攻城”。荷兰殖民者在大兵压境的情况下，不得不出城投降，退出赤嵌城。郑成功随后又包围了殖民者统治的首府台湾城。
包围台湾城后，郑成功采取围而不攻，坐视其降的办法，久困此城。直到第二年春天，荷兰殖民者用尽了所有的办法，都没有动摇郑成功收复的决心。在围困八个月后，郑成功才命令攻城。义军大炮轰鸣，城防工事很快被摧毁，义军冲入城中。荷兰军队在被困八个多月后已经失去了抵抗能力，在走投无路的情况下，荷兰殖民军头子揆一在投降书上签字，向郑成功投降。被奴役达三十八年之久的台湾人民重新获得了新生，台湾回到了祖国的怀抱。
郑成功在收复台湾以后不久，于1662年六月二十三日病逝。郑成功的英年早逝，对于台湾的开发建设是一个重大损失，其子孙未能发展扩大他的事业。不久，清王朝渡海统一了台湾。
