17世纪初，欧洲虽然仍处在极权主义的封建统治之下，经院哲学仍控制着哲学思想，但自然科学已初步挣脱了宗教的桎梏，逐渐走上了发展的道路。构造比较简单的机器已不断地被创造出来，并且在使用方面逐渐得到了推广。伽利略于1611年制成了天文望远镜，初次看到了以前用肉眼看不见的许多天体星象，进一步证实了哥白尼的太阳中心说；刻卜勒发现了行星运动的三个定律；哈维创造了血液循环理论，把医学、解剖学和生理学大大推进一步。而笛卡尔的朋友中也多是科学家，比如毕克曼、麦尔赛纳都是著名的物理学家、数学家，惠更斯是数学家、物理学家、天文学家。
笛卡尔自己则研究过物理学、光学、天文学、机械学、医学、解剖学等，从1629年到1633年，他总结了这些年来他自己在自然科学研究领域的成果，开始撰写《论世界》（包括《论光》和《论人》）。在这本书里他打算一步步地解释自然界的一切现象，比如行星的形成、重量、潮汐、人体等。伽利略的遭遇使笛卡尔最终没敢发表《论世界》。此书直到他死后27年才出版。1648年他又写了关于人体的书，他仍然不敢发表，直到1664年才由他的朋友克莱尔色列以《论胎儿的形成》的书名出版。
《论人》和《论胎儿的形成》都是关于生理学的书。在这两本书里，他把人体完全看成是机器，人的五脏六腑就同钟表里的齿轮和发条一样，拨上弦它就能动，而血液循环就是动力。外界所引起的感觉由神经传到大脑，在松果体（位于间脑后）里告知“动物精气”（也称“动物灵魂”），由动物精气发布对付的命令。
笛卡尔时代是奥古斯丁的经院哲学占学术统治地位的时代。奥古斯丁哲学虽然反对亚里士多德哲学，因而也与阿奎那的哲学对立，但无论如何，天主教神学毕竟是与科学水火不相容的。
因此，以自然科学为基础的笛卡尔的哲学是不能被天主教会所接受的。
其实，从笛卡尔的内心来说，他并不愿与教会对抗。当传来伽利略在意大利受教会迫害的消息的时候，他的以哥白尼学说为基础的《论宇宙或光》正要付印。这件事深深刺伤了他：原来自己心目中至高无上的教皇一下子变成了蠢驴。他企图证明哥白尼和教皇都正确，但徒劳无功。他既不愿放弃自己的学说，又不愿得罪教皇而遭受迫害，只好放弃出版，并表示生前再不出版任何东西。
那一段时间里，他非常痛苦，把自己关在屋子里不出来。麦尔塞纳和其他一些朋友知道这一消息对笛卡尔意味着什么，所以他们多次去看望他、安慰他、鼓励他。
麦尔赛纳说：“笛卡尔先生，我亲爱的朋友，您应该振作起来，应该继续您的研究。”
“是的，我的朋友，我的追求不会因此停止，但是不想再发表任何成果。”笛卡尔情绪非常低落。
“我认为没有必要。再说，你的研究成果不发表出去，真是科学发展史上的重大遗憾！”麦尔赛纳企图说服笛卡尔。
“可是伽利略就是榜样。”笛卡尔一字一句地说。
“那是在意大利，你是在荷兰。”麦尔赛纳说。
“都一样，宗教的势力遍布整个欧洲。”
“可是你的研究并没有直接冒犯宗教。”麦尔赛纳说。
笛卡尔不语了。这一句话倒是打动了他：“那么，好吧，可不能署我的真名。”
就这样，笛卡尔为了躲避迫害先后迁居了24次，换过13个城市。只与麦尔赛纳等少数朋友联系，来往的书信也都由麦尔赛纳转寄。
在这样的条件下，笛卡尔于1635年开始写《折光学》、《大气现象》和《几何学》，于1636年12月写完，由于出版商的催促，匆忙地写了一个序言，几经斟酌，把那些会引起教会反感的话删去，一些不得不有的文字改得隐讳一点，这书定名为《谈为了很好地引导其理性并在科学中探索真理的方法，外加折光学、大气现象和几何学，它们是这个方法的实验》。这就是哲学史上著名的《科学中正确运用理性和追求真理的方法论》（简称《方法论》）。
其实这是笛卡尔把《论宇宙或光》的主体部分整理成的三篇论文——数学史上划时代的著作：《几何学》、《屈光学》和《气象学》。
1637年6月8日，《方法论》在莱顿匿名出版。笛卡尔没有索取任何报酬。同时，为便于普通人阅读并加以评判，他破除学术界用拉丁文的旧习，改用法文，采用自述体，朴实无华，通俗易懂。因而不仅是重要的哲学著作，也是法国文学史上杰出的散文作品。
《方法论》提倡科学和理性，反对经院哲学。他说，经院哲学只能提供沽名钓誉的材料。懂得经院哲学的人，往往比不懂哲学的人更缺少理性。
在书中，他反对等级观念，认为正确作判断和辨别真假的能力“是人人天然地均等的”。之所以有差别，是由于思想方法不同。因此必须探寻正确的思想方法，创立为实践服务的哲学，“才能成为自然的主人和统治者”。他认为数学是其他一切科学的理想和模范。他总结了卓越的自然科学家的研究方法，加以哲学上的概括和论证，提出了以数学方法为核心的演绎法。
笛卡尔认为，既存在着以“广延”为其属性的独立的“物质实体”，又存在着以“思维”为其属性的“精神实体”，它们都是“有限实体”，从而使他自己成为二元论的代表人物。他不否认上帝的存在，并且认为上帝作为“无限实体”，是“有限实体”的创造者和终极原因。不过，他又认为上帝一旦创造了宇宙，便不再进行干预，而任天下万物按一定的自然规律运动。
笛卡尔在他的著作中尽可能地避免与教会发生冲突。1639年他用拉丁文写了他的一本主要的哲学著作《第一哲学沉思集，其中论证上帝的存在和灵魂的不灭》，但书中没有讲到灵魂不灭，只谈到灵魂与肉体是有分别的。麦尔赛纳劝他把书名改一改，笛卡尔没有同意，认为这个提法会引起巴黎神学院的重视，直到1642年再版时才把“灵魂不灭”改为“灵魂与肉体的区分”。书成后，他先后接到哲学家们和神学家们六组反驳意见，笛卡尔都一一做了答辩。
尽管笛卡尔小心翼翼地发表着作品，并且一再声明自己承认上帝的存在，但是宗教势力仍然没能容忍他。
1641年12月，乌得勒支大学校长指控他是无神论者，1643年，乌得勒支市议会下令拘捕他。他不得不经常迁居，躲避迫害。
