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第25章 成药研制与剂型改革

新中国成立以后,中医药事业有了长足的进步。郭谦亨教授结合长期临床和教学实践,对成药研制有了新的视野和新的思路。在研究内容方面,他把能够防治严重危害群众生命和健康的疑难重症的成药作为重点;在中药剂型方面,他注意到传统丸、散、膏、丹等剂型的落后和不利,逐步采纳西药的剂型,在制作工艺方面,也大胆借鉴提取有效成分的方法,开展了有益的创新性研究。这里仅列举两例。

一、出血热预防片

研制目的流行性出血热是由出血热病毒所引起的自然疫源性传染病,传染源是黑线姬鼠为主的野生啮齿类,主要通过寄生鼠体的螨叮咬传播。本病属中医“温病”范畴,发病急,死亡率高,具有流行性。每年5~7月、10~12月有两次流行高峰,青壮年更易感染。陕西关中一带为重要发病区,长期以来缺乏有效预防药物。郭谦亨教授心忧于此,潜心研制了“出血热预防片”。

主要成分生地元参板蓝根女贞子丹皮丹参白茅根等。

剂型改革预防须在大面积人群中投药。为了运输、使用方便,也为了准确把握剂量、观察效果,对传统剂型及服用方法进行了改革,制剂采用了糖衣片剂型。

制作工艺出血热预防片的生产技术已向西安三桥中药厂转让,这里只简要叙述其制作工艺:原料药材经提取,制备浸膏,依法干燥,添加辅料,压制成0.3g片剂,包糖衣即得。

功效主治郭谦亨教授论道:“肾为人先天之本,生命之源,有阴阳二气。此二气平则体健,偏则多易罹患。出血热是自然疫源性急性传染病。该病有发病急,来势猛 ,变化快,恶候多,易反复及热退病进等特点。其基本病变为毒害营阴,热瘀营血,络伤血溢而虚瘀交错。”他带学生在疫区调研中发现染病患者多为青壮年,且平素喜食辛辣动火的食品(包括姜、附),热久耗阴,其体多偏于阴虚阳亢。从易感、发病来看,此为关键。《内经》云:“正气内存,邪不可干”,又说:“邪之所凑,其气必虚”,并认为:“风雨寒热不能独伤人,此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形”。由此可见人体正气、阴阳之所偏(虚)对预防邪侵与发病的意义。郭谦亨教授根据上述理论,抓住“出血热”易感人群阴阳之所偏和病变毒害营阴的特点,提出补偏救弊而采取扶正养阴,化解湿毒的预防原则。

组方中的生地为滋肾要药,能壮水制火,有潜消热毒时邪的作用;女贞子纯阴无阳,补肝肾之阴,能除百疾。二药合用,更长于益肾滋阴,济阴和阳,正气固而邪不可干。丹皮清伏火,丹参理血脉,合用能养心调肝,使气血冲和而百疾不生,故为消除邪伏营血的主要佐药。板蓝根清除内热有避疫之效,加白茅根能除客热,既助扶正药清除内热,又对已感邪毒潜伏者在扶正之中起清除毒邪作用。该方药经多年数万人次的观察研究,其对易感人群的保护率为76.74%,能大大提高易感人群的免疫功能,明显降低该病的发病率。

临床作用出血热预防片的预防投药方法:连续用药三个月,每10日的前三天服药,每天服5片,然后间歇7日,三个月内共服药27天;一般应在发病高峰前一个月开始服用。

郭谦亨教授主持的“中医药预防流行性出血热课题”,系国家中医管理局招标课题。应用药物“出血热预防片”,不仅是首创,而且在药物研究上采用了严格的新药研究程序和方法,先后进行了制备工艺审定、质量标准制订、药效学动物试验、毒理动物实验,以及应用人群的免疫功能测定等。该药以大规模科研协作方式,先后在陕西省周至、户县、长安、武功、西安草滩等高发病疫区投入,受试者达数万人,取得了极好的预防效果,有效地遏制了流行性出血热的流行。

二、胆石利通片(消石片)

研制目的胆石症是对人体危害较大的常见病、多发病。我国1988年统计资料表明,其发病率在2.4%~16.8%之间,且有逐年增加趋势,并随年龄增长明显增高,对人类(尤其中老年)健康颇具威胁。其治疗,过去以西药疗法,继以外科手术治疗为主;20世纪60年代以来,非手术疗法日渐兴起。在三大类(即排石、碎石、溶石)20多种非手术疗法中,以口服药物溶石、排石较受推崇。到80年代,虽有多种治疗胆石症的药物用于临床,也取得了某些疗效,但治疗适应范围比较局限,且有一些副作用和不良反应,所以研制理想新药仍很必要。

郭谦亨教授在汉中开门办学期间,发现有众多患者深受胆石症之苦,便根据临床50多年治疗胆石症的经验,运用“硝石矾石散”化裁方——“新订消石散”治疗,取得良好的效果。1985年他以此协定处方制作成“消石片”,在更广泛的患者中观察使用,收到了比较满意的疗效。为了加大研制力度,进一步确定片剂的安全和有效性,造福于更多的胆石症患者,1988年,在郭谦亨教授指导下,开始由郭冠英所长主持在榆林市医学科学研究所对消石片开展深入研究。1989年陕西省科委、陕西省卫生厅组织考察并主持立项论证,专家们一致认为“选题恰当,组方严谨,工艺设计合理,疗效显著,建议立项研制”。1990年陕西省科委将此研究项目列为科技攻关项目(编号90KY-G17)。在郭冠英所长的带领下,榆林市医学科学研究所按卫生部《新药审批办法》三类新(中)药规定研制,课题命名为“国家级新药胆石利通片研究”。

主要成分硝石、白矾、郁金、三棱、金钱草、大黄等多味中药组成。

制作工艺胆石利通片的生产技术已向中外合资咸阳步长制药有限公司转让,这里仅简单叙述其工艺流程:按处方用量将硝石等饮片在一定温度下烘干,混合为细粉备用;将金钱草等饮片用乙醇提取数次,并浓缩为一定密度的浸膏备用;将上项提取的药渣再用水提取,并浓缩为一定密度的浸膏备用;将上三项备用料加适量辅料混合制粒、整粒、混匀压制片,包糖衣即得。

功效主治理气解郁,化瘀散结,利胆导浊,溶石排石。主治胆石症气滞型,症见:右上腹胀满疼痛,痛引肩背,胃脘痞满,厌食油腻等。对胆囊结石、胆总管结石、肝内胆管结石均有显著疗效。

胆石病的病因病机,多由情志不舒,气机怫郁,或经受大恐大惊,暴怒忧思;或饮食不节,多食油腻厚味炙之品;或湿热毒邪逆犯;或蛔虫窜入胆道。凡此等等,皆可使肝胆之气郁结,脾胃运化失司,并滋湿酿热,阻滞气血,影响胆汁疏泄。胆为中清之府,以通降下行为顺。疏泄受阻,湿热久酿,积以时日,则可使湿瘀互结,煎熬胆汁成结石。胆石阻塞,更使肝胆之气滞而不舒,胆汁疏泄进一步受阻。如此循环往复,结石不断积聚增大,气滞瘀阻不解,湿热不清,故缠绵反复,难以向愈。

胆石症既多起因于肝胆之气郁结,又由结石形成,气机进而被阻,故往往表现为“气滞证型”;若郁结较甚,或湿瘀酿热,湿热熏蒸,则属“湿热证型”。在胆石的形成过程中,“气滞”与“湿热”互为因果,“气滞证”、“湿热证”和“湿瘀互结证”又常互相转化,交互出现,很难截然分开,但肝郁气滞的证候,或因或果,颇为常见。胆石症气滞型为常见证型,如临床上常见的胁痛、胃脘痞满、食欲不振、黄疸等多为气滞型表现,胆石利通片对消除这些症状,效果十分明显。

临床应用胆石利通片口服,每日3次,每次6片,六周为一疗程。研制过程的一期临床研究阶段,曾在陕西汉中、咸阳、西安、榆林及河南平顶山、山西永济等地有关医院展开观察,治疗各类胆石症患者数千例,取得显著疗效。为了对该药的临床疗效和安全性作出科学评价,按照国家新药研制的要求,卫生部药政管理局委托卫生部辽宁中医学院临床药理基地负责组织实施临床研究,基地责成辽宁中医学院附属医院为主持单位,陕西省中医药研究院附属医院、西安医科大学第一附属医院为协作单位,三家医院按照统一制定的临床观察方案进行了二期临床试验。从1995年3月至1995年9月在三家医院的400例试验治疗,结果显示胆石利通片治疗胆石症的总显效率59%,总有效率89%,结论为“胆石利通片具有较强的溶石和排石作用,对胆总管结石及肝内胆管小结石尤其显著;具有明显缓解或消除胁痛、痞满、纳差等症状的作用,而未发现毒副作用及不良反应,使用安全。该药溶石作用明显,因而临床应用更具有防治结石作用,是较理想的治疗气滞型胆石症的新药,值得临床推广应用。”

胆石利通片的研制先后历时八年,完成了一百多个环节的研究工作,三经省评,两上部评,终于通过了国家新药审评委员会专家组的审评,被确认为国家级三类新药。1997年6月18日获得卫生部颁发的新药生产批件及新药证书。这在郭氏中医世家的新药研制史上,可谓是一个里程碑。

胆石利通片转让给步长制药公司后,该公司在短短的几年内,将胆石利通片推向全国各地,很快受到广大患者的认同和欢迎,为数以万计的胆石症病人解除了痛苦,取得了很好的社会效益和经济效益。

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