1915年12月27日，由蔡锷统率的护国军第一军先头部队由云南远征四川，打响了护国战争第一枪。与此同时中华革命党在山东、广东发动的起义先后爆发。
蔡锷指挥讨袁军挥师北上，计划分兵左右两路，左路进攻成都，右路在贵州刘显世配合下，攻击重庆。两路进军以右路为主，蔡锷亲自率领第一军主力进攻泸州，威逼重庆。当时蔡锷所率第一军总兵力不足六千人，而袁世凯任命曹锟总督第一、二路军为援川军，龙觐光指挥第三路军也由广西进攻云南；又命四川将军陈宧统率三个混成旅的北洋军会同刘存厚、周骏的两师川军抵挡护国军。袁世凯令曹锟务必于两个月内扫清护国军，不要因此扫了自己登基大典的兴致。
此时袁世凯的洪宪帝制正紧锣密鼓地进行，蔡锷出兵不几天后即1916年1月1日，袁世凯正式启用“洪宪元年”新历。至2月初，护国军左路军占领叙府，逼近成都；右路军在蔡锷亲自指挥下，逼进泸州，川军第二师刘存厚部宣布起义。而由戴勘统帅的护国军一部也到达贵阳，不久刘显世宣告贵州独立。戴勘又率一部护国军进军湖南。正是三路大军的节节胜利，使得袁世凯不得不在1916年2月23日宣告帝制活动，应“从缓办理”。
2月下旬至3月初，护国军与北洋军的战事进入胶着状态，战况异常激烈。蔡锷在纳溪、江安等地指挥护国军与敌军血战，当时蔡锷已是重病在身，每日只能休息几小时，且与士兵一样吃的是一半米一半砂。护国军出师已有两个月，战斗减员近半，而后方弹药、粮饷供应又十分紧张，因此前线与北洋军的战事便互有胜败，在局部地区，北洋军开始反扑，如叙府、綦江等地被北洋军先后占领，北洋军一部由四川、湘西进入滇北、黔东。但蔡锷与护国军广大将士在“困危之际”仍奋勇作战，毫无退缩。像朱德、刘伯承等后世共产党革命元勋此时都追随蔡锷将军，转战于四川等地，与北洋军殊死战斗，刘伯承在进攻丰都的战斗中，右眼中弹而致残。
3月中旬，战事发生逆转。先是陆荣廷宣告广西独立，并俘虏了假道广西进攻云南的龙觐光，使得云南大后方得以稳定。广西独立被看做是护国战争的根本转折点，对打击北洋军士气，加剧其分裂，保证护国战争的胜利起到了极大作用。3月17日，蔡锷乘机指挥护国军进行反攻，重创张敬尧所率北洋军，再次收复了纳西、綦江等地。同时，护国军在湘西、桂北等地也开始反攻，进入湖南、广东境内。云南、贵州、广西三省不仅安稳，而且将反袁前线进一步扩展到西南、华南的广大地区，在军事上已是彻底扭转了不利局面。
袁世凯在军事上屡遭重创后，于3月22日被迫宣布取消帝制，想以此与南方谈判谋和。袁世凯还让梁士诒写信给梁启超，以自己取消帝制为条件，让西南各方息兵。梁启超在接到来函后，在4月6日复信给梁士诒，全文大意如下：
“北京梁燕孙鉴，来电已悉，对所述之事同为感慨。你应知我渴求国内和平为一直之打算，但因为近来国内政治大坏，政局紊乱，实在使我绝望之极，所以我只能挥泪反袁，从各君子之后。兄体察我心意，但就四年来所蕴藏的毒害来说，将来怎会有一个光明的前途与希望呢？帝制发生与撤销朝四暮三，怎能表明是成熟在胸的治国之策？而不过是以操纵权术戏弄、侮辱国人而已。袁氏失信天下已久，一纸空文只能增加国人恶感。至于外侮而言，弟等何尝不是每日怀冰渊之惧，深恐帝制之害积久日深，非国家之福，而徒引发国难。这一问题人人尽知。但祸源不堵塞，国人怎能心平气和？我怎能苟且，自己作出和解让步来转变国人意见？袁项城仍贪恋权位，荼毒百姓来为自己殉葬。万一事久不决而劳他人替国人驱除袁氏，将是梁某耻辱，而不可脱卸。我与袁项城私谊不薄，实在不忍他最后祸国、自祸。希望兄为我将拳拳之意传达于袁。广东既然响应护国革命，形势必将约法严峻，希望兄自己也宽为打算。”袁世凯恋栈不仅遭到梁启超的痛批，康有为和过去的老友唐绍仪也相继来函对其痛批一顿，信中不乏讥讽、责骂，让老袁看了心里无比难受。（张华腾：《袁世凯与近代名流》，新华出版社2003年版，第129-130、202-204页。）
如唐绍仪发电，劝袁退位，以谢国人。在这封电报里，他对袁的违法行经作了痛快淋漓的抨击，对其恶劣政治本质给以彻底揭露。唐绍仪称袁氏执政数年来，所有不忠于约法，使行政凌驾于法律之事，世人皆知。虽然袁世凯替自己辩解，但其专权一事欲盖弥彰。近闻袁氏撤销承认帝制之令，而仍担任总统之职。在其看来，不过是袁氏想以为是可敷衍了事。而在天下视之，都以为丧尽廉耻、道德，是古今中外历史所无。而就真情言之，现在国内果真有一人会相信袁氏能践行其诺言吗？这次全国反袁，绝非武力可以解决，袁氏劲敌，实为全国人心，人心一去，不可挽回。现在唯一良策，则只有请袁世凯毅然退位，以约法上自有规定继承之人继承之，再不应张皇犹豫了。
康有为在此期间写了多篇抨击、挖苦袁世凯的文章，痛斥袁为不忠不孝不义不仁之人。称袁慰廷称皇帝，改元洪宪，册封百官为爵，曾为此书信一封斥责袁，在先朝为重臣，此后推翻清建共和，自为元首，人们犹有体谅者。今日竟自为帝制，是不忠；袁氏公先人在时，知袁氏蓄有异志，曾告诫不可存非分之念，今竟自为帝，是不孝；公对往日同僚誓言，既为总统，夙愿已偿，决无他志，今竟自称帝，是不义；人民憔悴于虐政，膏血已尽，公方吸取财帛以筹办大典，是不仁。康有为还发布《讨袁世凯檄》，历数袁之罪状，说他将国家命运委于一人，将以五千年神圣之经营，千万方里古国之境土，四万万国民之福祉，换为一人一家之帝位。中国五千年历史未有大恶、大凶如袁世凯者。号召“凡我国民，与卖国贼不共戴天”，各省都督“戈矛齐举”，吊民伐罪，以救中国。后来还致袁世凯一函，劝其出国远游。他说：“慰庭前总统大鉴：昔以天下滔滔，生灵涂炭，中国危殆，为公一人，所以望其断去愚蠢政见，奉规执事，采纳国人意见，销帝制，去年号。而袁氏继续做总统，全国人民不答应。康有为不无刻薄地说袁氏以顾命之大臣而篡位，以共和之总统而僭帝，以中华之民主而卖中华之国土，荼毒无限之生灵，国人论袁世凯之罪，称即便将蚩尤、王莽千刀万剐，也比不上袁氏之罪过大。”康有为还指出，眼下“为公计”，最好的办法是“速携眷属子孙，游于海外”，“早行一日，国民早安一日”。
让袁世凯烦心的不仅是军事上的不顺利，还有段祺瑞、冯国璋、王士珍这三位号称“北洋三杰”的老部下，竟然在自己最需要他们鞍前马后替自己效力时，却一个个各怀心思，撩起了挑子。其中犹以段、冯二人最为明显。先说段祺瑞，本来是袁世凯最为贴心的心腹大将。但“二次革命”镇压了南方革命党后，袁世凯与袁克定父子对段祺瑞颇有点不放心了，段祺瑞军权在握，有点功高震主的意识。于是袁世凯父子在1914年初，按照蒋方震的建议决定搞一个所谓训练新军模范团的名堂，袁世凯提议由袁克定任团长，实际是让袁克定插手军事，段祺瑞起初并不察觉其意，硬是直耿耿地拒绝了。袁世凯看到段祺瑞如此态度，干脆提出自己担任团长，而让王士珍、袁克定、张敬尧、陈光远参与筹备，却让陆军总长段祺瑞靠边站。不仅如此，袁世凯还设立陆海军大元帅办事处，让陆军总长段祺瑞、海军总长刘冠雄等参与其事，而主持办事处的却是和段祺瑞关系并不好的王士珍，这是变相地削弱其兵权。其实，段祺瑞最为不高兴的还是因为袁氏父子视天下为自家私囊，现在成了狡兔、良弓，让这些老臣子们伤透了心。
袁、段二人的交恶实际因为袁世凯暴露称帝野心，袁克定以太子自居，让自己的政治前途为之受到影响，因此对帝制心怀抵制。同时二人之间对“二十一条”签订也有不同主张，袁世凯力主忍让，而段祺瑞却主张调动陆海军，对日本示以强硬。到了1915年5-6月间，二人关系已是极为紧张，先是段祺瑞以养病为由辞去陆军总长一职，由王士珍代理，不久其亲信陆军次长徐树铮也因肃政厅弹劾而解职。据说当时段祺瑞托病期间，袁世凯曾送以药物，而段祺瑞以赵秉钧为教训，竟不敢食用。到筹安会成立时，段祺瑞与徐树铮、曾毓隽密议不论直接、间接，“均反对帝制到底”。1915年12月12日，袁世凯接受拥戴，段祺瑞竟然不管不顾，从后门径自溜走，让袁世凯十分恼怒。后来袁世凯下达“赐爵令”，受封者128人，偏偏段祺瑞未列其中。等到袁世凯要扑灭护国军，才又想起段祺瑞来，但段祺瑞却以“宿疾未愈”为由加以拒绝。这不禁让人想起辛亥革命时老袁对待载沣的做法，真是以其人之道还之于其人之身。
相比于段祺瑞，冯国璋虽然圆滑，但是也对老袁推行帝制而内存抵制。“二次革命”后，冯国璋统率北洋军镇守东南，并被老袁任命江苏都督，让冯替自己看管金瓯之地，对其十分倚重。偏这时，冯国璋的结发妻病故，老袁又将自己的家庭女教师周砥介绍给冯，袁对冯讲周为宜兴女杰，曾在北洋女师学堂学习，与袁有师生之谊，现在袁府充当女教习，博经通史，兼识韬钤，欲为其做媒，成全一桩美事。此事由袁世凯的三夫人亲自说和，并以袁府为其娘家，出其彩礼，又让袁克定亲自送周女到南京成亲，你想，冯国璋怎能不对老袁感恩戴德。
但到了1915年6月，京城内外传闻袁氏父子推行帝制，消息传到冯国璋的耳中，他不免疑虑万分。不久梁启超经过南京，冯国璋与其长谈，知道了袁推行帝制的想法和梁启超的态度。不久，冯国璋进京面见袁世凯，问及帝制一事，让袁“请预为秘示，以便在地方上着手布置”。老袁信誓旦旦地说，他怎会有做皇帝的想法，自己年近六旬，就是当皇帝能做几天，几个儿子或是残疾（袁克定），或是难成大器。为国，为子孙计绝无此打算。冯国璋听后，满以为外间传言均不属实，于是放心而去，谁曾料，仅过了一个月，筹安会就宣告成立。这时的冯国璋觉得自己上当受骗，内心对袁世凯两面三刀，全不把自己当做知己的行径甚感不满。
冯国璋对帝制的反对同段祺瑞一样，主要是出于对自己政治权利、前途的考虑。但他不同于段，在袁世凯推行帝制一事上，采取当面一套、背后一套的做法。表面上冯国璋对袁称帝采取支持态度，亲自支持江苏等地的帝制劝进活动，并因此被袁封为一等公。但背后，冯国璋自知袁世凯搞帝制必定天怒人怨，死路一条。因此暗中和梁启超、进步党紧密联系，并对云南反袁斗争采取暗中支持态度。当袁世凯在起用段祺瑞未果，又曾打算起用冯国璋，让他任总参谋长兼征滇军总司令，并先后派蒋雁行、阮忠枢、荫昌、田中玉等到南京疏通，但冯国璋都是以身体有病而推脱之。袁世凯恼怒之下，欲撤换冯国璋，并让张勋监视冯。可笑的是张勋与冯在南京相见，在酒酣之际，竟互露天机，原来老袁竟让袁、冯二人彼此监视！这哪能不让冯国彰寒心、失望。
1916年4月，袁世凯在军事上、政治上均是败数已定，“冯认定袁的末日不远了，更加强了同各方面的联系。他企图拉起一支独立于袁与护国军之外的第三种势力，利用护国军打倒袁世凯，又联合其他北洋军阀对付护国军，使自己既可避免倒袁的名声，又可取袁而代之”。在北洋系分化为中立各将军与支持袁政府两派。“冯国璋正是以‘中立各将军’首领自居，联合反袁势力打击袁，自树一帜。冯国璋的这种用心，引起了北洋军人的注目。四川将军陈宧派胡鄂公做代表前往南京与冯拉关系。胡向冯说，陈‘对时局的态度，完全唯（冯）马首是瞻’。”冯国璋还联系江西将军李纯、浙江将军朱瑞、山东将军靳云鹏及张勋密电，要求南方取消独立、退出战区、保护战地人民。要求袁取消帝制、惩办罪魁、自行辞职。此通电标志北洋系内部的分崩离析，袁世凯统治基础的完全崩溃。过去人们习惯认为四川将军陈宧在湖南将军汤芗铭之后宣布独立，是送给老袁的夺命二陈汤，其实看冯国璋等五人的密电不也像五味子的副作用吗。
回想清末民初，社会各界无不有“非袁莫属”的政治见解，解决南北统一“非袁莫属”，建设国家也“非袁莫属”。而今社会各界一致认为“非去袁不可”。连他最为尊重的“嵩山四友”中的张謇与徐世昌也在这时义无反顾地离他而去。徐世昌在袁世凯覆灭前曾在最关键时刻两次离开，一次在1915年10月，洪宪帝制已成不可回头之势，徐世昌托故身体有病辞去国务卿一职；一次在1916年4月22日，3月18日他应袁世凯之邀回京重任国务卿，但因袁世凯不愿辞去总统，饱受国内各派反对，议和无望，于是再次辞去国务卿，一走了之，让段祺瑞出面收拾时局。
张謇本为袁世凯辛亥东山再起，南北议和中未来总统人选做过大量工作。民初又在袁世凯政府中任农商总长、水利局总裁职务，对袁世凯一直是坚决支持的，这在“二次革命”中尤为明显。但到了袁世凯推行帝制时，看到袁拒不听从自己的规劝且出尔反尔，终于辞去所任各职南下，没有做洪宪臣子。袁世凯取消帝制后，也曾打算利用张謇与徐世昌的影响，调节南北各方，保全总统位置，但张謇在致徐世昌信中，却明确表示要袁退休，认为袁现在已不同过去，“无威无信，何以自立”。
袁世凯不仅内则众叛亲离，被全国人民讨伐，在外也被其最为指望的日本、英国所出卖、抛弃。在护国战争全面爆发前，日本政府及黑龙会等组织坚决支持袁世凯复辟帝制，其用心极其恶毒，一方面希望袁世凯变更国体成功，使中日国体相近，对日本是极为有利的，像袁世凯的日本顾问坂西利八郎、有贺长雄尤为卖力；但更为重要的是希望袁世凯推行帝制，引发袁世凯政权垮台，引发中国内乱，而有利于其对中国的侵略，并借机打到袁世凯，迫使其离开中国政治舞台，以除去自在朝鲜以来一致阻挠日本侵略的袁世凯这块绊脚石。1916年3月，鉴于袁世凯称帝遭到全国人民的反对，护国军事力量在南方的崛起与壮大，日本决定逼袁退位，迫使袁世凯在中国的政治舞台上消失。日本内阁作出六条决议，其中第二条为：“袁氏在中国的权位，是帝国达成上述目的的不可回避的障碍。因此为推行帝国上述方针计，莫若使袁氏退出中国政治权力舞台。毋庸置疑，无论何人取代袁氏，对于帝国均比袁氏有利。”（章伯锋、李宗一主编：《北洋军阀》第2卷，第1296页。）为此，日本加大对反袁的宗社党在满蒙地区的支持，加大对南方梁启超、岑春煊、孙中山各派的支持，使袁世凯穷于应付，最后不得不宣布撤销帝制。日本起初鼓励、怂恿袁称帝，继而又反对其称帝，目的是要借机彻底打倒他，扫清其侵华道路上的一大障碍。袁世凯一生基本上以日本为敌，最后还是吃了日本的亏。
至于袁世凯的老朋友——英国公使朱尔典，考虑到适值一战期间，因担心袁世凯亲德，推行帝制不利英国利益而起初反对。但后来看到日本同意，出于英日同盟利益考虑，1915年10月2日朱尔典在与袁世凯的谈话中，明确表示支持袁世凯称帝。但当袁世凯坚定了帝制决心向前行进时，一个月之后，目睹中国社会各界的反对，朱尔典的国家英国与日本等一道发出五国警告，劝袁世凯暂缓实行帝制，袁世凯被其外国朋友出卖。袁世凯帝制失败，列强的出尔反尔也是一重要因素。
有一事颇值得一提，当时袁世凯拟派农商总长周自齐访日，活动日本政府，以向天皇馈赠大总统级勋位为机，请其支持袁世凯推行帝制。日本政府对周自齐访日反复研究，最终决定不支持帝制，不接受周的访日。周计划访日前，自感不妙，与梁士诒商议。梁将袁世凯与朱尔典的密谈记录拿给周看，其中有朱尔典对袁世凯的如此一番言语，朱尔典讲：“共和政体，华人未尝研究，君主政体，或稍知之。当辛亥之日，华民醉心共和，以此口号，推翻清朝。是时大总统以为君主立宪近于中国人民理想。尔典与美使嘉乐恒亦曾主张君主立宪，即前驻京美使柔克义亦屡言之。南北讨论之时，唐绍仪一时之感动，未察国家万年之计，主持共和，不可未非失策矣。”梁讲这些话正是袁世凯决心推行帝制的原因。而周看后，叹道：“不意项城一迷至此！”这件事说明，袁世凯执意认为只要英、日两国支持其称帝，就可以万事无忧了，但是不知道连支持其称帝的台柱——交通系的两大首领都自感不妙，可见其对下情的了解，一向精明的袁世凯早已成为昏庸的袁世凯，由北洋集团群相拥戴的强势领袖，成为孤家寡人。
1916年6月6日，袁世凯终于在内外交困中，忧急成疾，绝望而死。死前袁世凯口中喃喃自语，讲的是“约法”二字，不久昏死过去。待醒来后，用眼光遍扫诸人，留下了最后一句话，“是他害了我。”便撒手人寰，呜呼哀哉。这个他究竟是谁呢？是袁克定、杨度、梁士诒、汤芗铭这些帝制鼓吹者和推动者，还是段祺瑞、冯国璋、陈宧这些老部下？不得而知。不过袁世凯死后袁克定抚帐痛哭，边哭边喊，“我对不起您啊，爸爸。”这个他，应该是袁世凯的儿子袁克定。（张华腾：《洪宪帝制》，中华书局2007年版，第221页。）
应该承认，袁世凯是近代中国一个军事强人、政治强人。但袁氏最后竟然在屈辱中死去，一个时代也就此告终！袁死后，国家往何处去，这个问题摆在了国人面前。袁世凯似乎是非常清醒的，死后有人从他办公桌的抽屉里找出一张纸片，上面写着袁世凯自拟的挽联：“为日本除一大害，看中国再造共和”。前一句是外交方面，他一生与日本为敌，抵制日本对中国的侵略，日本视他为侵华障碍，他死后这个障碍没有了。后半句是内政问题，应该是袁世凯对帝制的检讨，他确信在他死后，中国必然恢复共和。袁世凯死后中国政局的发展，果如袁世凯所预料的那样。仅从这一点来看，袁世凯也是一个了不起的历史人物。
