公元23年（新莽地皇四年，刘玄更始元年）五月，王邑、王寻统帅的大军与严尤、陈茂会合后，即由颍川向昆阳前进，两三天即有十余万军队到达昆阳。统帅王邑立即下令围攻昆阳。纳言将军严尤根据以往作战的失利教训，认为不可把兵力用于昆阳这个既坚固又无碍大局的小城，大军应当直趋宛城，击破围攻宛城的汉军，则昆阳将不攻自破。王邑听不进严尤的建议，傲气十足地说：“我以前围攻翟义时，就因为没有能生俘他而受过指责，现在统帅百万大军，碰到敌人城池，竟绕道而过，不能攻下，这怎么能显示我们的威风！应当先杀尽这个城中的军民，全军踏着他们的鲜血，前歌后舞而进，岂不是更痛快吗！”于是王邑仍然坚持以十万大军围攻昆阳。王凤、王常等见新莽大军逐渐云集昆阳，探报称“军陈数百里，不见其后”，形势十分严峻！刘秀所率三千骑兵在颍川西北遇见新军后，也引兵退回昆阳，加上汉军其他退入昆阳的一些零星部队，昆阳守军共约一万人．王凤等鉴于双方力量十分悬殊，对坚守昆阳信心不足，一些退入昆阳城中的官兵也惊惶失措，担心妻子儿女，想分散回去，各保存自己的地区。
刘秀看到这种情况便对大家说：“目前我军兵粮缺，而城外又有强大之敌，如能集中力量抗击敌人，还有取胜的可能；如果分散各自回去，势必都不能保全。况且刘縯等攻打宛城，尚未得手，也无力挽救我们。昆阳一旦失守，不出一天，各部也必将被敌各个击破歼灭。现在如果我们不同心协力，存亡与共，同立功业，反而贪生怕死，能只顾各守自己的妻子财物吗？”诸将领等听到刘秀这些话，大怒说：“你怎敢教训起我们来！”刘秀听了便笑着站起来。恰在这时侦察员回来，报告说：“王寻大军即将到达城北，军队连绵百里，还看不见后卫。”王凤等向来轻视刘秀，见当前情况急迫，才互相商量决定，请刘秀计划破敌之策。这时刘秀经过分析情况，便做了决策，以王凤和廷尉大将军王常率人坚守昆阳城，自己当夜和宗佻、李轶等十三骑，出昆阳城南门到外面去调集部队，准备对新军内外夹攻。
新莽大军进到昆阳，即按照统帅王邑、王寻的命令，开始围攻昆阳城。新军为了显示其作战威力，把昆阳包围十层以上，设置了一百多座军营，军旗遍野，锣鼓之声于数十里之外都可以听到。新军挖地道，使用冲车和棚车攻城，集中了所有的机弩向城内狂射，箭矢像雨水倾泄。城中的军民不能外出行动，连出门打水也要头顶门板，以防中箭。战斗最艰苦时，守将王凤等人一度动摇，向王邑乞降，但王邑、王寻认为攻克昆阳指日可待，不许他们投降，否则，便不算建功立业，因而，决心非要踏平昆阳不可。这使守军认识到只有拼死坚守，以待援军才能有生路，于是更加顽强地与新军搏杀。
这时严尤看到昆阳难以在短期内攻下，便又建议王邑说：“兵法讲围城要留一面，我们应当让昆阳之敌逃跑一些，使他们传播失败的消息以震撼宛城之敌。”但王邑等依仗自己兵多粮足，占据绝对优势地位，又一次拒绝了严尤的建议，继续加紧硬攻昆阳，使自己几十万大军，屯兵坚城之下。
城内的汉军军民并肩战斗，一次一次地打退新莽军队的强攻，占绝对优势的新莽也无可奈何，虽经反复攻城，昆阳城仍屹立不动。王邑的“屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快邪”的设想，难以实现。
昆阳被围前，乘机出城调集兵将的刘秀、李轶等十三人，到达定陵、郾城等地调集各地兵马时，一些将领贪惜自己的财物，想就地分兵留守，不愿赴昆阳增援。刘秀对他们说：“今天如果能破敌，珍宝财物要比现在多万倍，我们的大事也可成功；如果我们为敌人所败，脑袋都保不住，还谈什么金银财物呢？”于是各营将士遂跟着刘秀、李轶等一齐向昆阳地区开进。
新汉两军昆阳攻守战正在胶着状态，公元23年（更始元年）五月底，宛城在绿林军（汉军）的长期围困下，内无粮草，外无援军，守将岑彭终于被迫投降。但这个消息尚未传到昆阳。刘秀为了进一步鼓舞士气，动摇莽军军心，传宛城已破，绿林军（汉军）主力将至昆阳。消息传到昆阳城内，守军立刻士气高涨，更加坚决守城，并随时准备出城歼敌。新军得此消息，个个心情沮丧，士气低落。绿林军（汉军）在气势上已占据了优势。
在此时，老天爷也来帮忙，一天夜里突然有流星砸到新军军营里了，“夜有流星坠营中”，这还没完，白天又有大山一样的云彩铺天盖地的朝着王邑军营拍了过来，“昼有云如坏山，当营而陨”，给了王邑新军的战意和斗志上给予了巨大的打击。
六月初一，李轶、刘秀所率之定陵、郾城等地的汉军到达昆阳地区。刘秀为鼓舞大家的斗志，自率步骑兵一千多人为前锋，李轶率主力跟进，刘秀军在逼近新军四五里地时，即摆开阵势，准备出击。王邑、王寻也派兵数千前来迎战。刘秀亲自率领人马冲杀，斩新军几十个人，跟随的将领都高兴地说：“刘将军平时看到小股敌人，都十分害怕，今天见了大敌，却很勇猛，真是了不起。以后请你总在前面率领我们作战，我们共同协力破敌”！刘秀接着又率领将士再行向新军攻击，新军被打得大败，刘秀军斩杀新军近千人。刘秀率兵连着打了几次胜仗，这就大大地鼓舞了汉军的斗志，杀减了王邑、王寻的锐气。刘秀等在昆阳外围与新军作战，取得节节胜利的情况下，为着进一步瓦解新军的战斗士气，鼓舞昆阳城内汉军军民的斗志，故意渲染宛城汉军的胜利，他把写有宛城汉军已获胜，“宛下兵到”的密信，射进昆阳城内，同时也转落到新军手中，引起新军统帅王邑、王寻的恐慌。新军将士看到，一个小小昆阳，大兵压境，苦战一个多月，都没能攻破，如若再加上宛城的十万汉军，则更无法对付。
刘秀又精选了三千人的敢死队，自城西冲击新军的中坚。王邑、王寻轻视刘秀，自以为很容易打败刘秀。因而，他们只率领万余人巡视阵地。了防止各营出现混乱，他们下令各营严格管束自己的部队，没有命令，不准擅自出兵。王邑、王寻迎战刘秀，但他们不是刘敢死队的对手，新军的阵势很快即被刘秀军击破，士卒混乱溃逃。这时新军其余的部队，因不敢轻举妄动，故无人主动支援王邑、王寻军作战。刘秀率领汉军，奋勇冲击，并一鼓作气打垮了王邑、王寻的部队，斩杀了王寻。王邑的中坚被冲垮，王寻被斩杀后，新军各部队失去了指挥中枢，立即混乱。这时昆阳城内的汉军看到刘秀等人所率的敢死队取得胜利，也大喊着冲杀之声，冲出城门，内外夹攻新军，杀声震天动地，新莽的四十二万大军迅速土崩瓦解。新莽军本是强迫征来的贫苦百姓，早已对王莽政权痛恨之极，经起义军内外夹攻，自然弃阵而逃。溃逃的莽兵相互推挤，“走者相腾践，伏尸百余里”。碰巧又遇上大风和大雷雨，屋瓦被大风刮走，大雨倾盆而下水暴涨，王邑军随队的虎豹都吓得发抖，新军士卒掉入水中淹死的有万余人，滍川被尸体堵塞得几乎断流。王邑、严尤、陈茂等人仅带少数长安精骑，踏着死尸渡河才得逃脱。
汉军缴获了新军的全部军用物资，各种东西堆积如山，一连搬了一个多月还没搬完。王邑率领千余残兵一气奔逃到洛阳。当王莽得知昆阳惨败的消息后，异常震惊，整个新莽朝廷上下也为之惊恐。
昆阳大捷后，更始帝遣王匡攻洛阳，申屠建、李松急攻武关，三辅震动，各地豪强纷纷诛杀新朝牧守，用汉年号，服从更始政令。不久绿林军攻入长安，王莽被杀，新朝灭亡。
同时，绿林军（汉军）内部将领之间的矛盾激化。刘玄在农民将领李轶、朱鲔等人的支持下，将对自己威胁最大的刘縯及其部将刘稷处死。刘秀表面无所举动，暗中却窥测时机，积蓄力量，为日后缔造东汉王朝开辟道路。
在昆阳之战中，新军的兵力号称有四十二万人，据历史资料综合分析到达昆阳城的大约有十万人，而更始起义军守城和外援的总兵力加在一起也不过二万人。然而在兵力对比如此悬殊的情况下，起义军竟能取得全歼敌人的辉煌胜利，这决不是偶然的。归结其要旨，大约有这么几条：政治上反抗王莽暴政统治，符合广大民众的愿望和要求，因而得到民众的拥护和支持，这是昆阳之战中起义军取胜的深厚政治根源。军事上，起义军实施了坚守昆阳，牵制敌人，调集兵力，积极反攻的正确做法，严重迟滞了王邑军的行动，消耗了它的实力，牢牢地掌握了战场攻守的主动权。在作战指导的具体运用方面，起义军敢于拼杀，士气高昂，又善于利用新莽的弱点，攻心打击和军事进攻双管齐下，摧毁新军的战斗意志，积小胜为大胜；并且能够把握战机，选择新军指挥部为首要进攻目标，将其一举捣掉，使得敌军陷于群龙无首的境地，最终难以逃脱失败的命运。
昆阳之战是中国以少胜多的著名战役，此战聚歼了王莽赖以维持统治的军队主力，为起义军胜利进军洛阳、长安，最终推翻新莽统治创造了有利的条件，因此在历代颇受关注。
西晋史学家司马彪评价：“至于光武，承王莽之篡起自匹庶，一民尺土，靡有凭焉。发迹于昆阳，以数千屠百万，非胆智之主，孰能堪之？”
刘宋史学家范晔在《后汉书》里称赞道：“寻、邑百万，貔虎为群。长毂雷野，高锋彗云。英威既振，新都自焚。”
北宋学者何去非在《光武论》中评价：“方寻、邑百众之众以压昆阳，其视孤城之内外者皆几上肉也。然而光武合数千之卒，申之以必死之誓，激之以求生之奋，身先而搏之，则其反视寻、邑之众者皆几上肉也，是以胜。虽然，是役也，人以其为光武之能事，而莫知其所以为能事也。唯诸将观其生平见小敌怯，见大敌勇也，皆窃怪之。而不知光武为是勇、怯者，乃所谓能事而皆以求胜也。”
北宋文学家苏轼曾著《昆阳城赋》，赋曰：“昆战之战，屠百万于斯须，旷千古而一快。想寻邑之来陈，兀若驱云而拥海，猛夫扶辕以蒙茸，虎豹杂沓而横溃；罄天下于一战，谓此举之不再。方其乞降而未获，固以变色而惊悔；忽千骑之突出，犯初锋于未艾。始凭轼而大笑，旋弃鼓而投械，纷纷籍籍，死于沟壑者不知几何。人或金章而玉佩，彼狂童之僭窃，盖已旋踵而将败，岂豪杰之能得？尽市井之无赖。”
明末大儒王夫之在《读通鉴论》中点评道：“昆阳之战，光武威震天下，王业之兴肇此矣。”
昆阳之战是《中国革命战争的战略问题》一文中列举的中国历史上“双方强弱不同，弱者先让一步，后发制人，因而战胜”的著名战例之一。之后，《论持久战》中再度提及昆阳之战，“主观指导的正确与否影响到优势劣势和主动被动的变化，关于强大之军打败仗，弱小之军打胜仗的历史事实，中外历史上这类事情是多得很的。中国如……新汉昆阳之战，都是以少击众、以劣势对优势而获胜”。
而在昆阳之战中，有几大疑团至今未解，当时何以有天降陨石偏偏砸入新军军营？刘秀的敢死队不过三千，如何在突袭中一击而胜？那巨毋霸带领的猛兽虎豹到底是为何被吓退，后不知所踪？在这本《赤汉传奇》中，读者可以细细品味昆阳大战当时的故事……
