在特鲁克基地掩蔽所里指挥瓜岛争夺战的山本司令长官并没有因为埃斯佩兰斯角海战遭败绩而动摇他夺回瓜岛的决心，海战后的第二天夜里，他就派遣2艘战列舰独闯“铁底湾”，对亨德森机场进行系统的轰击。在一个半小时里，2艘战列舰发射数百发大口径炮弹，使机场跑道严重破损，飞机也半数被毁。次日昼间，日机发动两次空袭，深夜，日重巡洋舰又卷土重来，几次袭击把亨德森机场弄得满目疮痍。因此，10月15日拂晓，当6艘日本运输船把4500名援兵送到瓜岛登陆时，美军仅有很少量的飞机予以抗击。这样，日军的岛上兵力增至2.2万人，且其中大部分为精锐部队。与日军对峙的美地面部队虽有2.3万人，但多属疲惫不堪、疟疾缠身的陆战队员。正当岛上的日军重整旗鼓、为夺回亨德森机场而积极准备时，山本也出动了中途岛海战后联合舰队最强大的阵容去配合陆军的进攻，并企图寻机歼灭可能出现的美航空母舰特混舰队。日军这支强大的舰队共拥有“翔鹤”号和“瑞鹤”号2艘大型航空母舰、“瑞凤”号和“隼鹰”号2艘轻型航空母舰、4艘战列舰、14艘重轻巡洋舰以及44艘驱逐舰。
面对准备如此充分的日陆海军，尼米兹觉得有必要对南太平洋战区的高级指挥官进行调整，以扭转目前危机的局势。尼米兹认为，在迄今的瓜岛争夺战中，美军作战不利、士气低落的一个重要原因是指挥上有问题。特纳海军中将认为，海军陆战队第1师不应囿于环形防御阵地，应从瓜岛沿岸的几个地段发动进攻。但是师长范德格里夫特陆战队少将却抱怨得不到海军舰船火力和物资的充分支援。而戈姆利海军中将作为战区司令官，既不能解决这些分歧意见，在指挥作战时又不完全信赖自己的部下，且一开始就对瓜岛登陆战持怀疑态度，因而受到了各方面的指责。于是，尼米兹决定起用自信心强、骁勇善战的哈尔西海军中将继任南太平洋战区司令。在瓜岛争夺战处于白热化、登陆美军处境困难、海战日趋激烈的时刻，接到任命通知的哈尔西，这个一向敢打敢冲、外号“蛮牛”的老牌舰队指挥官深感担子不轻：“这可真是上帝交给我的最烫手的土豆了！”
哈尔西走马上任后，立即召开军事会议，会上他支持范德格里夫特的主张，解决了舰队与陆战队之间在战略上的意见分歧。他问范德格里夫特：“我们是打算从瓜岛撤退呢，还是要固守？”范德格里夫特回答：“我能够守住，但是希望得到舰队更为积极的支援。”哈尔西毫不犹豫地说道：“好的，那你就放心大胆地干吧！我把海军的全部家底都用来支援你。”为了履行自己的诺言，哈尔西指派“华盛顿”号战列舰大胆出击，前往危险的“铁底湾”水域阻止日军舰只对瓜岛进行增援和炮击。接着，他又对刚接替弗莱彻任航空母舰特混舰队司令的金凯德海军少将下达了一道更具胆略的命令：率领两个航空母舰特混大队前出，进入瓜岛东北海域作战。10月24日起，由刚修复好的“企业”号航空母舰、战列舰“南达科他”号、2艘巡洋舰和8艘驱逐舰所组成的第16特混大队，以及由“大黄蜂”号、4艘巡洋舰和6艘驱逐舰所组成的第17特混大队开始在圣克鲁斯群岛附近的洋面巡航，准备随时同日本航母舰队交战。
瓜岛争夺战的重点现在转移到了海上，日美双方的航母舰队展开了一场规模巨大的捉迷藏游戏，直到10月26日，太阳在5时23分升起时，“企业”号上的金凯德海军少将和他的参谋人员仍然弄不清他们应该进攻的那支敌舰队现在何方。不过，为了执行哈尔西用电报传来的“攻击！反复攻击！”的催战命令，金凯德还是果断地下令16架携有500磅炸弹的“无畏”式俯冲轰炸机起飞，对西北方向进行搜索。这个决定非常得当，一小时后，金凯德接到了哈尔西从圣埃斯皮里图岛发来的电报，指明日本舰队的大致方位及航向，同时他派出的俯冲轰炸机队也发现了近藤的前哨战列舰队。李德海军少校率机群飞过日战列舰群上空，继续往北搜索更值得他们首要攻击的目标。到早上6时50分，无线电传来了李德的报告，说已经发现日军3艘航空母舰。李德领着他的战友们钻进厚厚的云层，避开了正在爬高准备拦截的大批“零”式战斗机，他将队形整好，对准轻型航空母舰俯冲，两颗炸弹命中，将“瑞凤”号飞行甲板的尾部炸开一个50英尺的大洞。“瑞凤”号舰长眼看无法回收飞机，只得让舰上剩下的飞机全部升空，然后拖着熊熊燃烧的舰尾往北撤返。
南云海军中将站在大型航空母舰“翔鹤”号的舰桥上，冷静地看着“瑞凤”号撤离，他已经收到巡逻机发回的敌情报告，说他们终于找到了已搜寻了整整5天的美国特混舰队。这份7时收到的电报说，“见到大群敌舰只，计有1艘航空母舰、5艘其他舰艇”。南云立即命令60架飞机出击。半小时后，机群隆隆地向南飞去。这些飞机没有看到来自“大黄蜂”号的第一攻击波29架飞机正飞向他们的航空母舰，不过却发现了从“企业”号上飞来的19架美机，于是“零”式战斗机马上脱离自己护送的鱼雷机队和俯冲轰炸机队，投入了拦截战。这场空战将不走运的“企业”号19架美机挡在了离他们要攻击的目标100海里远的地方，而“大黄蜂”号的第二攻击波23架飞机却恰好从一旁飞过，没有受到任何阻拦。“企业”号的雷达屏上出现了大批亮点，然而在“望台”战役之前，仅有战列舰和巡洋舰作战经验的金凯德海军少将，采用了前任指挥官弗莱彻的作战指挥方式，即所有战斗机均由“企业”号来指挥。这种指挥方式，既不够准确，也不很得力。当38架“野猫”式战斗机还未来得及升到一定高度时，就不得不在低空迎击临空的敌机。更糟糕的是，这波日机都集中飞往突击离“企业”号10海里远、防空火力相对薄弱的“大黄蜂”号，轰炸机从高空穿过高射炮火直扑下来。“大黄蜂”号遭受的第一个损伤是日机飞行队长自杀性俯冲造成的，他驾驶着中弹起火的座机直撞航空母舰的飞行甲板，两颗炸弹接连爆炸，舰内机库立即起火。紧接着，鱼雷机从舰后方向发动攻击，低空飞至桅顶高度，2条鱼雷在机舱爆炸，炸断了电缆和消防管道，海水进入锅炉舱。又有3颗炸弹穿透前甲板在舰内爆炸，并摧毁了升降机。持续10分钟的攻击使“大黄蜂”号轮机停转，通信中断，浮在水面上动弹不得，滚滚浓烟冲天而起。驱逐舰迅速赶来，设法抛缆救助这艘已失去航行能力的军舰。
与此同时，在北面200海里处，受重创的“大黄蜂”号上的舰载机发起了以牙还牙的第一次攻击。威德赫尔姆海军上尉的“无畏”式俯冲轰炸机猛烈轰炸“翔鹤”号，他的护航战斗机与敌“零”式战斗机在空中角斗。这艘日军旗舰的飞行甲板被6颗1000磅的炸弹撕开，使南云万分担忧。但是美俯冲轰炸机的攻击没有得到携带鱼雷的“复仇者”式飞机很好的配合，好几分钟后，“复仇者”们才飞到，但全被日机一一击落。“翔鹤”号乘机逃跑了，虽已不能供飞机起降，但其舱室和轮机基本无损。“大黄蜂”号的第二攻击波没有找到要攻击的敌航母目标，将日重巡洋舰“筑摩”号打了个半死。“企业”号的舰载机飞行员们被中途的遭遇战缠得精疲力竭，最后终于甩掉敌机飞临战区时，攻击效力已如强弩之末。
南云不得不在战斗中下令他的参谋人员把舰队司令旗从“翔鹤”号航空母舰转移到一艘巡洋舰上去。不过，他这次的处境要比中途岛海战时有利：大型航空母舰“瑞鹤”号仍具正常的战斗力，舰上的飞机和轻型航空母舰“隼鹰”号上的飞机偕同近藤的战列舰编队，早已出发前去攻打美军了。他从纪律不严的美军飞行员的交谈中，截听到美军只有2艘航空母舰，而且其中一艘已严重瘫痪。现在全看一小时前派出的由64架飞机组成的第二攻击波是否能够得手了。
金凯德的处境甚为不妙。他的攻击机群已悉数派出，现正等待他们的返航，甲板上一部分战斗机正在加油，为下一步的空战作准备。上午10时刚过，“南达科他”号战列舰突然从雷达上收到警报：敌人的第2攻击波正从西北方向50海里处逼近。这次，“企业”号是日机的主攻目标。俯冲轰炸机不等鱼雷机飞来，就不断地从高空和低空轮番发起进攻。有5架日机冲过了“野猫”式战斗机的拦击，但全被特混舰队所配备的“博福斯”高炮击落。“南达科他”号的防空火炮打得猛烈而准确，因而“企业”号没有受到太大损伤，只有飞行甲板被击中3颗炸弹。在日机第2攻击波和第3攻击波之间有将近40分钟的间歇，美国2艘航空母舰上的飞机得以利用这段时间集结在一起，共同保护“企业”号。11时，从“隼鹰”号轻型航空母舰上飞来的四架日机被严阵以待的“野猫”式战斗机打得一败涂地，密集的炮火击落了10架敌机。金凯德的旗舰再一次死里逃生，但“南达科他”号战列舰和“圣胡安”号巡洋舰中弹受创。金凯德下令第16特混大队向东面撤退。
日军损失的舰载机超过了100架，但南云并不想让美国人溜掉。幸存下来的“瑞鹤”号和“隼鹰”号航空母舰已回收了相当数量的飞机，且重新加了油。下午1时，南云准备好了发动第4次攻击波。一小时后，从“瑞鹤”号起飞的日机群发现了正被拖着行驶的“大黄蜂”号。一条鱼雷击中了这艘伤痕累累的航空母舰，海水迅速涌入机舱，舰体倾斜得更加厉害了，救火队员再次得到了弃舰的命令，驱逐舰将跳海的舰员一一救起。此时“隼鹰”号的10架俯冲轰炸机因找不到“企业”号的踪迹，只得将炸弹扔向“大黄蜂”号。第17特混舰队的2艘驱逐舰对准这艘弃舰发射了鱼雷，但最终击沉“大黄蜂”号的任务交给了近藤海军中将的战列舰编队。晚11时，当4艘日本战列舰驶近大火滔天的“大黄蜂”号后，发现它已伤得连拖走也不可能了，遂用4条鱼雷将它打发到了海底。
圣克鲁斯海战使美南太平洋海军遭到了挫败，美国沉没了一艘宝贵的航空母舰，另一艘受伤，而日本只损伤了一大一小2艘航空母舰。这场较量的结果让哈尔西觉得他以后的日子不会太好过，他只剩下一艘受创的航空母舰和一艘战列舰，用以保持向被围困的瓜岛数万名陆战队员和陆军官兵提供给养的海上补给线的畅通。但珍珠港分析的瓜岛战略态势远比哈尔西乐观，“瓜达尔卡纳尔岛总的形势并非不利”，太平洋舰队司令部的参谋们在这场战斗结束后总结说。在尼米兹看来，圣克鲁斯海战只是日方一次战术性的失利，美军付出了高昂的代价，换来了长远战略上的胜利。日本海军损失了100多架飞机，美国海军损失了74架飞机，但这次海战给日军造成的损失是难以用双方飞机数量的损失所能说明的，因为联合舰队再也损失不起有经验的舰载机飞行员了，作战报告表明，日机发动进攻时已明显不如以往机敏和老道。而美国培训飞行员和制造飞机的速度是日本所望尘莫及的，因此美太平洋舰队只会越来越强大，而日联合舰队却将逐渐衰弱下去。
