改立献帝之后，董卓将自己升迁为太尉，成为三公之一，掌管全国军事和前将军事务，后又自封郡侯，拜国相，跃居三公之首，掌宰相权。董卓虽然名为“一人之下，万人之上”的国相，但实际上却远远超越皇帝，享有“赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿”等特权。
一人得道，鸡犬升天。自己加官进爵后，董卓还利用自己手中的特权，大肆加封董氏家族成员。他首先封自己的母亲为池阳君，越礼配备家令和家臣，地位与皇家公主相当。同时，董卓又拜弟弟董旻为左将军，封雩侯，另外还封自己年幼的孙女为谓阳君。更有甚者，“卓侍妾怀抱中子，皆封侯，弄以金紫”（《英雄记》）。
为了更有效地控制皇帝，董卓不顾朝臣反对，胁迫献帝将都城从洛阳西迁至长安。董卓还无视礼制和皇威，在自己的封地修筑了与长安城墙规模相当的坞堡，高厚达七丈，明目张胆地用“万岁坞”来命名，并规定，任何官员经过他的封地时，都必须下马，恭恭敬敬地对他行大礼。
初到洛阳时，董卓手下虽然也集结了一批心腹亲信，但是，要在庞大的中央官僚体系中纵横捭阖，单靠这些人是远远不够的。况且当时朝中许多有一定势力和影响的官僚，根本就不服董卓。对此，董卓在玩弄权术的过程中，暗中培养爪牙，广为收罗亲信，用拉拢、诱惑、排挤等手段打击和陷害一切于己不利的势力和集团。封侯后，董卓极力拉拢司徒黄琬，司空杨彪。三人在朝中拉帮结派，沆瀣一气，抬举和扶植已被贬斥的陈蕃、窦武等人。董卓不光全部恢复陈蕃等人以前的爵位，还擢升他们的子孙，以使他们世世代代为己所用。
据史载，董卓利用手中特权，重新提升和任用大批党人，如吏部尚书周铋、侍中伍琼、尚书郑公业、长史何颥、司空伍处士等。不仅如此，只要是与以上人员有关的党锢之徒，董卓都把他们拔为列卿，一时之间，“幽滞之士，多所显拔”。当朝大文学家蔡邕也曾被董卓拉拢和征召。
当初，议郎蔡邕因直言上书皇帝而被放逐朔方，后来遇赦返回乡里。当地官吏王智原来与蔡邕有私怨，便弹劾蔡邕有诽滂政府的言论，蔡邕又被迫离家逃命，浪迹江湖，历时十二年。董卓对蔡邕的盛名和才气早有所闻，便特别征召他进京任官，蔡邕不想再涉及政治，婉言拒绝。董卓便威胁蔡邕：“如不听命，我将诛杀你们全族。”蔡邕恐惧，只好回到洛阳。董卓大喜，任命他为祭酒，十分敬重蔡邕，后来又不断升迁他的官职。史书载，蔡邕三天之内，历遍“三台”，官至宫廷随从官。
董卓除了在中央各部布置亲己势力外，还通过任命太守、刺史等手段安插地方爪牙。这样，董卓通过层层安置耳目，基本上已经控制了中央和地方的主要政治力量，只要是不满他的官员稍有动作，他便毫不留情地予以彻底铲除，杀鸡骇猴，威慑朝野。
董卓观察到手握实权的袁绍和曹操对己不利，必须尽早除掉。
早在废立皇帝之前，董卓就想利用袁绍来支持他，可是遭到袁绍的极力反对。一次，袁绍说：“东西两汉王朝恩德布满四海，万民拥戴，国豢民安。今皇上年纪虽小，但并没有恶行传布天下。你如果要罢黜皇上，改立新帝，恐怕没有人赞同你的意见。”董卓听后，凶相毕露，持剑怒叱袁绍说：“我是有意看重你，没想到你如此不识抬举，今天不杀掉你，今后总是祸害！”袁绍也手按剑柄，针锋相对，董卓不敢轻举妄动。当夜，袁绍就逃奔勃海郡避难。因为袁绍是世家，董卓也不敢追究。
董卓军进驻洛阳时，曹操也在京城，而且手中掌握有一定兵权。董卓在扩充兵力、统收兵权的过程中，也曾想通过诱之以利来吃掉曹操。但曹操识破董卓的阴谋，拒绝与他合作，不辞而别，逃离洛阳。
卫尉张温曾担任太尉，素来对董卓飞扬跋扈、野蛮残忍的行为极为不满。董卓也视张温为眼中钉，为了除掉这一心头大患，董卓便在朝中散布谣言，诬蔑张温与袁术长期勾结，对抗朝廷。不久，便以“莫须有”的罪名，笞杀张温。
在董卓的淫威逼迫和阴谋陷害下，他的竞争对手和朝中许多忠义之臣，不是被逼迫出逃，就是被铲除消灭。
贪欲驱使下的董卓，野心几度膨胀，为了满足和达到自己的野心，他恣意玩弄权术，滥杀无辜，引起广大官员和人们的强烈愤慨和反对。
凶残不仁，倒行逆施
董卓入朝乱政，“性残忍不仁，遂以严刑协众，睚眦之隙必扳，人不自保”。董卓的残暴本性与政治野心相结合，便直接导致了他对东汉政权和社会的巨大破坏。
董卓率军初次进兵洛阳时，见城中富足贵族府第连绵，家家殷实，金帛财产无数，便放纵手下士兵，实行所谓“收牢”运动。这些士兵到处杀人放火，奸淫妇女，劫掠物资，把整个洛阳城闹得鸡犬不宁，怨声载道。
控制中央政权后，董卓残忍不仁的恶性更加膨胀，经常派遣手下士兵四处劫掠，残暴百姓。
汉献帝初平元年的时候，董卓部属的羌兵在阳城抢劫正在乡社集会的老百姓。士兵们杀死全部男子，凶残地割下他们的头颅，血淋淋地并排在车辕上，令人触目惊心。此外，他们还趁机掳走大批妇女和大量财物。回到洛阳后，他的手下将领把头颅集中起来加以焚烧，而把妇女和财物赏赐给士兵，却对外人宣称是战胜敌人所得。
一次，朝中许多官员被董卓邀请去赴宴。官员们都莫名其妙，不知董卓葫芦里到底装的什么药。宴会上，董卓兴致高昂，招呼大家不要顾忌，畅怀痛饮。酒过三巡，董卓突然起身，神秘地对在场的人说：“为了给大家助酒兴，我将为各位献上一个精彩的节目，请欣赏！”说完，击掌示意，狂笑不已。顿时，整个宴席变成了肃杀的刑场。董卓把诱降俘虏的几百名北方反叛者押到会场正中央，先命令士兵剪掉他们的舌头，然后有的人被斩断手脚，有的人被挖掉眼睛。其手段之残忍，令所有在场官员和士兵惨不忍睹，许多宾客手中的筷子都被吓得抖落在地。董卓却若无其事，仍然狂饮自如，脸上还流露出洋洋得意的神色。
另有一次，董卓把俘虏来的数百名起义士兵先用布条缠绑全身，头朝下倒立，然后浇上油膏，点火活活将他们烧死，可谓残忍至极。
迁都长安时，为了防止官员和人民逃回故都洛阳，董卓将整个洛阳城以及附近二百里内的宫殿、宗庙、府库等大批建筑物全部焚火烧毁。昔日兴盛繁华的洛阳城，瞬时之间变成一片废墟，凄凉惨景令人顿首痛惜。
为了攫取财富，董卓还派吕布洗劫皇家陵墓和公卿坟冢，尽收珍宝。
整个洛阳城狼藉不堪，在董卓肆意践踏破坏下，已是千疮百孔，满目疮夷。曹操对此悲愤不已，他写了一首诗《薤露行》，予以讥讽：
贼臣持国柄，杀主死宇京。荡覆帝基业，宗庙以燔丧。播越西迁移，号泣而且行。瞻彼洛城郭，微子为哀伤。
董卓掌权后，国家制度朝令夕改，反复无常，严重阻碍了整个国家政权机器的正常运转。其中，他颁布的法律刑罚尤为混乱无度，不成体统：对普通老百姓往往实施严刑酷法，而对亲信家族，则违法不究，一切都取决于董卓个人的意志。《魏书》记载：董卓专门指派司隶校尉刘器登记所谓“为子不孝，为臣不忠，为吏不清，为弟不顺”的臣民，凡是册上有名者，都应处死，财产没收。不久，整个社会便民怨沸腾，冤狱遍地。
为了自己聚敛巨额财富，董卓大量毁坏通行的五铢钱，还下令将所有的铜人、铜钟和铜马打破，重新铸成小钱。粗制滥造的小钱不仅重量比五铢钱轻，而且没有纹章，钱的边缘也没有轮廓，不耐磨损。小钱的流通直接导致了严重的通货膨胀：货币贬值，物价猛涨。据史书记载，当时买一石谷大概要花数万钱。老百姓苦不堪言，生活陷于极度痛苦之中。董卓却利用搜括来的钱财，整日歌舞升平，寻欢作乐，生活荒淫无度。
罪孽难逃，死有余辜
恶有恶报，董卓的倒行逆施终于激起了广大人民的愤怒与反抗。许多有志之士出于对国家危亡的考虑，长期与董卓进行不屈斗争，在很大程度上打击和动摇了董卓的地位和基础，同时也缓解了董卓对整个东汉政权的破坏影响。
起初，议郎杨勋与左将军皇甫嵩秘密商议，准备共同讨伐董卓，只是后来由于皇甫嵩被征调，杨勋势单力薄，才就此罢休。
初平元年，冀州刺史韩馥、兖州刺史刘岱、豫州刺史孔伷、南阳太守张咨和袁绍等10余人都纷纷起兵反对董卓，从此便开始掀起了大规模持续反抗董卓的斗争浪潮。
不久，长沙太守孙坚率领豫州各郡军队征讨董卓，在梁地（今汝州梁县西南）被董卓部将徐荣打败，联合孙坚反董卓的颍州太守李曼也被生擒。
接着，河内太守王匡又屯兵河阳津（今河南省孟县西部的黄河渡口），准备进攻董卓。不料老谋深算的董卓早有觉察，先派疑兵向王匡挑战，而暗中却派精锐部队从小平津渡河北上，绕道偷袭王匡所部。王匡大败，几乎全军覆没。
第二年，孙坚重新收拢流散部属，进驻梁县，准备再度讨伐董卓。董卓派胡轸、吕布迎击孙坚。由于胡、吕二人心存芥蒂，不能相处，还没交战，士兵就涣散逃离。孙坚趁机出击，胡轸、吕布大败而逃。董卓见势不妙，不得不派部将李傕向孙坚求和。孙坚不理，继续进攻距洛阳只有90里的大谷。董卓被迫率军出战，被孙坚击败，退驻渑池。孙坚乘胜追击，遇吕布，大败吕布后，出兵函谷关，分兵两路，直取新安和渑池。
此时，山东诸路豪杰也纷纷揭竿而起，共同起兵声讨董卓。被多方义军逼得无路可走的董卓决定迁都长安，以避锋芒。但是，征讨董卓的斗争并没因迁都长安而有丝毫松懈，而是更加风起云涌。这时，董卓已成了众矢之的。
越骑校尉伍孚对董卓的倒行逆施十分痛恨，发誓要亲手杀死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前来拜见董卓。交谈完毕后，伍孚便告辞离去。董卓起身出门相送，用手轻轻拍着伍孚的后背，表现出极其亲切的样子。伍孚瞅准机会，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由于杀人心切，用力过猛，失手没刺中要害。董卓大惊，慌忙奋力反击，并急呼警卫出手相救，这才脱离危险。伍孚在与警卫斗争过程中，由于寡不敌众，被乱剑刺死。事后，董卓大骂伍孚包藏祸心，不讲仁义。
当时，天下老百姓为了表达对董卓的痛恨，到处传唱《千里草》的歌谣，希望他尽快死去。
初平三年四月，司徒王允、尚书仆射士孙瑞与董卓的亲信吕布共同密谋诛杀董卓。之前，王允先后与司隶校尉黄琬、尚书郑公业、执金吾士孙瑞等人多次商议诛杀董卓的事情。
初平三年春天，王允与士孙瑞、杨瓒借登台拜神为名，又一次秘密商量废除董卓的事宜。士孙瑞说：“自从去年年底以来，太阳不照，淫雨不断已达六十多天，我们应该让这种不利国家和老百姓的时期尽快结束。现在，时机大好，我们正可趁天下沸腾之际，主动采取措施，消灭罪魁祸首！”士孙瑞意在提醒王允可借天时地利人和之机除掉董卓。王允同意士孙瑞的意见，可是考虑到董卓平时戒备森严，而且他本人武力过人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。于是，王允便物色了董卓的亲信吕布作内应。
吕布年青勇猛，武力超群。起初董卓对他深为喜爱和信任，收他为义子，并提拔他担任骑都尉。后来，董卓又迁吕布为中郎将，封他为都亭侯。董卓把吕布当作自己的贴身侍卫。不管董卓走到哪里，吕布总是形影不离，负责保护董卓的生命安全。
一次，吕布不小心得罪了董卓，董卓大怒，随手抽出刀戟向吕布掷去，幸亏吕布眼疾手快，才得以幸免。当时，吕布并没直接顶撞董卓，而是立即向他谢罪道歉，董卓便不再追究，以后也根本没把这件事放在心上。可是，吕布却从此心怀私恨，吕布又与董卓的婢女私通，心中十分不安。
王允把诛杀董卓的计划告诉吕布，并要求他充当内应。起初，吕布不同意，他说：“奈何（我和他）如同父子一样！”王允开导说：“你姓吕，他姓董，又不是骨肉亲情。况且董卓现在是人人得而诛之的国贼，你难道还认他作父亲吗？他向你掷刀戟的时候，把你当儿子看待吗？”在王允的敦促下，吕布最终答应了。
一切准备就绪，正好逢上皇帝大病初愈，朝中文武大臣都集会于未央殿，恭贺天子龙体康复。吕布借此机会，事先安排同郡骑都尉李肃等人带领十多名亲兵，换上卫士的装束隐蔽在宫殿侧门的两边。董卓刚到侧门，便遭到李肃等人的突袭。董卓大骇，慌忙向吕布呼救。吕布正襟危坐，大声道：“我们是奏诏讨杀乱臣贼子，你死有余辜！”绝望中的董卓虽然奋力反抗，但已无济于事，当场被杀，并诛连三族。
董卓被杀后，满朝文武和所有士兵都高呼万岁！长安老百姓高兴得在大街小巷载歌载舞，共同庆祝奸贼被诛。据说董卓死后，被暴尸东市，守尸吏把点燃的捻子插入董卓的肚脐眼中，点起天灯。因为董卓肥胖脂厚，“光明达曙，如是积日”。董卓死后，凉州军余部由李傕等人率领。
