宣宗即位之后，继承其祖明成祖朱棣的雄才大略，派郑和第七次下西洋。
由于在郑和出使旧港之际，成祖驾崩，其太子朱高炽于永乐二十二年（1424年）八月十五日登基，同一天，朱高炽下令不准郑和再下西洋。郑和从旧港回国，朱高炽就命令他与王景弘等率领船队及官兵防守南京。仁宗朱高炽在位不到一年就病死了，他的太子朱瞻基即位后仍然按仁宗的方式对待郑和等人。
但宣宗朱瞻基是一个颇有作为的皇帝，他刚当皇帝时，由于停止下西洋的活动，海外各国来朝贡的越来越少，与中国的关系越来越疏远，明朝在海外的影响日益低落。宣宗试图让永乐年间万国朝贡的盛况重现，于是决定再次组织下西洋的船队。宣德五年（1430年）六月九日，宣宗任命郑和再下西洋，此时郑和已年近六十，身担重任，迅速组织船队准备出航。
宣德五年（1430年）闰十二月初六日，船队从龙湾（今南京下关）出发，二十一日抵刘家港。这次出航的人员中有正使太监郑和、王景弘和副使太监朱良、李兴、洪宝、周满、张达、杨真、吴忠等，都指挥王衡、朱真，通事费信、马欢、郭崇礼、巩珍等。共27550人，率领大型宝船61艘。在刘家港停留一个多月，修建天妃宫，宣德六年（1431年）春，天妃宫成，郑和撰《通番事迹记》，于天妃宫内立碑刻石，记载六次出海的经过，祈愿此次出航一帆风顺。宣德六年（1431年）二月二十六日，船队到达福建长乐太平港，重修天妃宫殿，并立石刻《天妃之神灵应记》碑，作为纪念。船队前后逗留了八九个月，一面为郑和再次下西洋作准备，一面等待季风。临到出发前，为了出航平安，郑和还亲自到天妃故乡福建湄州岛，修整天妃宫庙宇，祭祀天妃。
这次下西洋，经过了忽鲁谟斯、锡兰山、古里、满剌加、柯枝、卜剌哇、木骨都束、喃渤利、苏门答剌、剌撒、溜册山、阿鲁、甘巴里、阿丹、佐法儿、竹步、加异勒等二十国及旧港宣慰司。
宣德六年（1431年）十二月九日，船队出了五虎门，开始第七次下西洋。十二月二十四日到达占城，次年二月六日到爪哇，七月初八日到满剌加，送回满剌加国头目巫宝赤纳。由于郑和下西洋中断了很长时间，暹罗国不断侵犯满剌加，加深了两国之间的矛盾，郑和便在暹罗和满剌加之间来回斡旋，表明责备暹罗的立场，过了一个月，才继续西航。八月十八日，抵达苏门答刺，并前往阿鲁、黎代、那姑儿、喃渤利等国进行访问。十月十日从苏门答刺开船，经过翠兰屿（今孟加拉湾东南部尼科巴群岛），据说释迦牟尼曾经在此沐浴，袈裟被人偷走，他遂发誓：若今后有人再穿衣，皮肉就会烂掉。于是此地居民都不穿衣。停留三天之后，派分（舟宗）前往榜葛剌国，大（舟宗）宝船开向锡兰山，十一月六日抵达锡兰山别罗里。四天后，又派分腙到溜山国，郑和带领大腙船队前往古里、忽鲁谟斯，沿途经过柯枝、小葛兰等国，随后又派人从柯枝到甘巴里、加异勒等国去访问。十一月十八日又由洪保率分（舟宗）前往古里，在古里，洪保又派通事等人前往天方国（今麦加）。郑和则率大（舟宗）宝船驶往忽鲁谟斯。大约50天之后，宣德八年（1433年）二月二十八日启航回国。
宣德八年（1433年）三月十一日回到古里。船到古里时，郑和因为长年劳累，得了重病，不幸病逝于古里。在古里停丧九天后，王景弘代行郑和之职，率领船队于宣德八年（1433年）七月六日抵达南京。自此以后，再无类似郑和下西洋的活动。
郑和七下西洋，经过永乐、洪熙、宣德三朝，共持续29年，足迹踏遍今东南亚、印度洋沿岸和非洲东海岸等三十几个国家和地区。由于有先进的船舶，高超的航海技术相助，不仅完成了出使任务，还达到了和平往来的目的，这件事的意义是非常深远的。现在，南洋各地到处都有以郑和（三宝）命名的庙宇、地名，等等，那些三宝庙、三宝寺至今依然香火缭绕，很多人非常虔诚地跪拜，以纪念这位杰出的航海家。
