在一番争执后，重修圆明园的工程是停止了，但同治有个交换条件，那就是兴修规模相对较小的三海工程（北海、中海和南海）。由此，同治很快便忘记了圆明园之事，而把兴趣转移到三海工程上去了。当年八月十八、十九日，同治便去视察三海工程，并在那里待了两天，直到十九日晚上吃过晚饭才回宫，看起来兴致很高。在随后的两个月里，同治的活动也很多，一会去行围打猎，一会又去各营阅兵，忙得不亦乐乎（看得出来，同治是个好动的人）。十月十日是慈禧的四十大寿，同治带着文武百官在慈宁宫向慈禧行贺礼并宣读贺表，随后的两天都一直陪着两宫太后用膳。但宫中喜庆的日子没有持续多久，十月二十一日同治跑到西苑去游玩，结果身体受凉，而且日渐加重。10天后（十月三十日），同治突然开始发烧，并自称四肢无力、浑身酸软，太医检查后发现一个令人震惊的症状，那就是同治身上竟然出现红疹斑点。接到太医的报告后，慈禧大惊失色：难道同治得了天花？！众所周知，满人来自关外苦寒之地，他们进关后不适应内地的天气，因而极容易感染天花，而且抵抗力极差。
譬如在满清入关时立下汗马功劳的多铎，这位骁勇善战的亲王就是在他36岁的时候感染天花，最后不治身亡；后来的顺治也是因为发天花而死，而康熙之所以当上皇帝，就是因为他已经出痘，这才被选中。正因为如此，爱新觉罗皇族每到春秋季节，往往都要出城避痘。天花古称“虏疮”，也就是民间说的“出痘”，这是一种恶性的传染病，发病后身上会出现痘疹、水疮或脓疮，并常伴随着高烧等症状。身体强健、运气好的，痘疹自行溃破结痂，顶多留下些麻子疤痕（比如康熙），身体不好又运气差的，痘疮往往会引起其他并发症如高烧、败血症等，不出数日就一命呜呼。当然，天花虽然可怕，但也不是说得了就一定会死，毕竟中国古代还是积累了一些治疗天花的办法。由于治理得早，同治的病情在开始的时候还算乐观，几天后他脸上的痘便已结痂，这也预示着危险期已过。宫中也依照旧例，一路吹吹打打，香花鼓乐，将痘神娘娘送到大清门外。但令人吃惊的是，十一月二十日后，同治的病情又突然恶化，而且还开始出现毒疮，并在腰部、左右臀部溃烂流脓，并不断冒出臭气，症状十分恐怖。到了十二月初五酉刻，同治六脉俱脱，死于养心殿东暖阁。
一个太医回忆说，同治原本应该马上出痘，但令他百思不得其解的是，怎么会突然就急转直下呢？后来有太监告诉他，同治的皇后因被慈禧骂了一顿，她到乾清宫看望同治的时候向他诉苦，同治当时只能温言抚慰。同治住的东暖阁，屋子太高太大，冬天寒气逼人，于是中间便用布幕隔开。慈禧听说皇后去见同治了，便也随后跟来，正当太监要进去禀报的时候，慈禧摇手让太监别吭声，自己偷偷地脱了鞋子，穿着袜子走进去，躲在幕后偷听同治和皇后的对话。这时，同治正好安慰皇后说：“你再忍耐些时日，终有出头之日。”慈禧听后勃然大怒，立刻揭开幕布闯了进去，上前一把揪住皇后的头发并扯出帐外大骂。皇后头发被扯，痛得厉害，便哭喊道：“媳妇是正宫娘娘，请母后手下留情！”这下更是触到了慈禧太后的痛处（慈禧进宫时是贵人），当时就喝令内廷准备大杖伺候。同治被这么一吓，跌落地上昏死过去，醒后天花之痘便开始溃烂，没多久便一命呜呼。同治突然之间便宣告驾崩，民间对此议论纷纷，当时很多人认为同治不是死于天花而是梅毒，特别是同治临死前腰臀溃烂流脓、口喷臭气的症状，更是和梅毒非常相似。
当然，之所以有梅毒之说，主要还是跟同治出游的传闻有关。《清代野史》里说，同治因为婚姻生活不幸福，所以经常出宫纵淫，出去后又不敢去那些有名的妓院，怕被熟人（特别是手下那些大臣们）发现了损害形象，便只好专门跑到那些比较僻静的暗娼之所。但是，那时京城的妓院已经流行梅毒，而且当时卫生条件很差，又没有定期的身体健康检查，而同治和一起出游的载澄两人又不知道防护，经常逛妓院的结果就是双双得了这个花柳病，载澄后来还死在同治的前面。后来同治花柳病毒发，毒疮在脸上和背上陆续出现，想遮也遮不住，只好传太医来诊治。太医看后大惊，知道皇上染的是梅毒，但又不敢公开说，只得反复请示慈禧太后是何病症。慈禧太后看后说怕是天花，便让太医施以治痘之药。药不对症，当然无效。同治病情越来越严重，日益躁怒，大骂道：“我患的不是天花，怎么用天花的治法？”太医回奏说：“这是太后的命令。”同治大恨，但也无可奈何。据说，同治死的前几天，下部溃烂，臭不可闻，腰肾处溃烂而死。
也有人说，同治得性病是因为同性恋，说当时有个叫王庆祺的翰林侍读（陪太子读书的），他年纪不大，人也长得英俊潇洒，特别善于揣测同治的心思，行阿谀奉承之能事。王庆祺在南书房陪皇上读书时，颇得同治的欢心，王庆祺本只是五品官，后来同治给他加了二品衔，任毓庆宫行走（相当于皇帝助理）。据说，有一太监曾经看见同治与王庆祺很亲密地坐在一起，很专注地在看一本小册子。太监假装给两人倒茶，偷偷地看了一眼，发现居然是本《秘戏图》，是当时丰润县所卖的黄色画册精装版。这两人躲在一起，看得是津津有味，居然没发现太监在旁边经过。另外，还有人见同治和王庆祺两人躺在床上一起说话，有如当年汉哀帝和董贤的故事，说不定有同性恋之嫌疑。
而且，在同治死的当天，慈禧便下谕将王庆祺革职，永不叙用，这更是让人觉得同治和王庆祺似乎是有一腿。同治到底是死于天花还是梅毒，从清宫档案中的记载来看，应该是死于天花。当时敬事房太监根据御医李德立、庄守和给同治治病的脉案及其服药情况都作了详细记录，当时症状和服药情况都显示是天花。至于同治为什么会在后期突然恶化，这可能是因为皮肤感染炎症导致，并最终引发全身衰竭而死。另外，从当时同治的师傅翁同龢所记录的日记来看（他当时负有监督御医并查看脉案与处方之责），他的记载和宫中的记载是相符的。而且，梅毒的发病潜伏周期很长，如果真是全身溃烂而死的话，至少也要5年以上，而同治当时尚未满20岁，这显然不太可能。不管怎么说，同治这个天性顽劣的皇帝终于走了，他甚至没有来得及过他的20岁生日。
同治十三年十二月初五日（1875年1月12日）晚，紫禁城里一片哀声，太监们迅速卸下火红的宫灯，王公大臣们摘下鲜亮的帽缨，宫中很快便被白色所笼罩。年轻的时候丧夫，中年的时候丧子，慈禧的确是个命苦的女人。慈禧只有一个孩子，那就是同治，可如今，在她刚刚过完四十大寿后，同治死了，这种切肤之痛是难以言表的。应该说，同治的死比当年咸丰的死对慈禧的打击更大，因为那时政变成功后，慈禧好歹还有同治可以依靠，将来还有点盼头；可如今同治年纪轻轻，不到20岁就死了，自此“境遇大变，希望皆绝”，对随后的政局将带来极大的负面作用。换句话说，慈禧之前勤勉为政是要给亲生儿子打好江山的基础，那之后呢？这份责任心肯定要大打折扣了。同治的早夭，或许是慈禧做梦也想不到的。身为母亲，她曾对儿子寄予无限的厚望，但最终却落得如此结果。随着同治匆匆地离开这个世界，慈禧悲痛的泪水中，有几分酸楚，几许无奈，又有谁人知？
