荀彘攻陷王险城的同一年（前108），大汉帝国的军事力量开始介入西域。
张骞通西域后，汉政府派出大批使者，出使西域诸国。楼兰与车师两国地处交通咽喉之处，暗地与匈奴相勾结，提供汉使团的情报，导致使团经常受到匈奴骑兵的攻击。要保证丝绸之路的交通安全，就必须控制楼兰与车师。
元封三年（前108），汉武帝任命赵破奴为远征军的总指挥，率数万人马远征楼兰、车师。赵破奴乃是一员悍将，曾追随霍去病参加过河西战役与漠北战役，屡建战功，勇猛善战。他的作战风格与霍去病相近，强调勇气与快速突击。
为了达到闪击效果，赵破奴将大部队甩在后面，只率领七百名精锐骑兵，快马加鞭，轻装疾进，直奔楼兰。楼兰的军队不多，军事力量不强，在赵破奴出其不意的袭击下，猝不及防，很快被攻陷，楼兰王成了俘虏。赵破奴仅凭七百人的小部队，便攻破楼兰，西域诸国无不震骇。当他挺进到车师时，车师军队做了象征性的抵抗后，便放下武器，举部投降。
汉军第一次在西域亮相，一亮剑便寒气逼人。占领车师后，赵破奴继续西进，炫耀兵威，直抵乌孙与大宛。乌孙、大宛都是西域大国，尚且震慑于汉军之威，更别提其他小国了。诸王纷纷派出使者前往赵破奴兵营，向汉军谢罪。
楼兰、车师一役，意味着汉在西域的政策做了重大调整，由和平外交走向军事控制。这一转变的背后，仍然是为了对抗匈奴。自漠北战役遭重创后，匈奴人远遁北方，经十余年的蛰伏，元气慢慢恢复。匈奴力图控制西域诸国，将西域当作其后花园、补给基地。对匈奴人的战略，张骞是看得明白的，他提出“断匈奴右臂”的计划，这一计划成为汉对外军事外交的重点，并被长期坚持下来。
帝国的势力渗透进西域后，汉武帝的目光便盯住西域优良的马匹。
汉军能在对外战争中战无不胜，得益于拥有强大的骑兵力量。骑兵的战斗力与马匹的性能有直接的关系，为了提高马匹性能与耐力，汉军的马匹用粟米喂养，称为粟马。粟马在漠北之战中发挥了重要作用，但是饲养费用昂贵，成本很高。尽管粟马比普通马要优良，但与游牧民族的良马相比，仍有一定的差距。
汉与西域交通后，获得不少西域的良马。比如乌孙国曾献给汉帝国一千匹良马，汉武帝非常高兴，命名为“天马”。不过后来他发现来自大宛国的汗血马更为出色，便把“天马”的头衔给了汗血马，而把乌孙马称为“西极”，意为西域之极品。
汗血马乃是西域宝马，产于大宛国。张骞第一次通西域，在大宛国看到一种奇特的马，马的四肢强健有力，奔跑时迅疾如风。更特别的是，奔跑时渗出的汗滴，竟如殷红的血珠，故称为“汗血马”。汗血马是大宛的宝贝，大宛人惜之如命，将汗血马集中在贰师城内（在大宛首都贵山城东南一百公里处），不对外开放，谢绝参观。
为了得到汗血马，汉武帝不惜血本。他派出以车令为首的使节团前往大宛，以千两黄金及一个黄金铸成的马匹金像，开出天价交换汗血马。
不料大宛国君臣称汗血马乃是国宝，不对外输出，拒绝以黄金换宝马的要求。车令大怒，当着大宛王的面破口大骂，将金像当场击碎，然后裹起碎片，扬长而去。作为外交使节，车令过激的举动无疑令大宛王十分难堪。大宛王一怒之下，也做出一个不计后果的决定：命令郁城王截杀汉使团。
郁城王接到命令后，派出军队拦截汉使团。包括车令在内的所有使团成员，一个也没活下来，全部死于大宛军队的刀下。这是一桩国际大屠杀，元凶就是大宛王。
可以想象，当使团覆灭的消息传到长安时，汉武帝暴跳如雷。自登基以来，帝国经略四方，开疆拓土，连匈奴这么强大的对手都被打趴下，小小的大宛王竟敢太岁头上动土。是可忍，孰不可忍。皇帝很生气，后果很严重。
大宛虽远，虽远必诛！
汉武帝召来曾经出使过大宛的使节姚定汉，询问其军事力量。姚定汉认为只需三千精兵，就可轻取其国，生擒大宛王。这个判断，严重有误。大宛距汉有数千里之遥，隔荒漠崇山，国内有大小城邑七十余座，民众数十万人，以区区三千人，怎么可能取之呢？可见此时帝国上下有一种盲目的乐观与自大，自大要是过头了，是很危险的。
令人颇感诧异的是，汉武帝把远征大宛的任务交给从未上过战场的李广利。这是怎么回事呢？原来李广利的妹妹是汉武帝最宠幸的李夫人，只是红颜薄命，年纪轻轻就死了。临死之前，李夫人请求皇帝关照她的兄弟李广利。汉武帝想当然地以为远征大宛是手到擒来之事，不如让李广利有个立功的机会，也好名正言顺地封他为侯。
就这样，对军事一窍不通的李广利成为西征军统帅。汉武帝拨给他的军队远不止三千人，而有数万之多，其中包括六千名胡人兵团（以归降的匈奴人为主）。远征大宛的目的，除了为车令使团复仇之外，更重要的是夺取大宛贰师城内的汗血宝马。汉武帝拜李广利为贰师将军，从这个头衔可以看出，得不到汗血宝马，皇帝是不会善罢甘休的。
贰师将军李广利率数万人马向西域挺进，出玉门关后，沿着塔里木盆地北道行军。很快，他就意识到问题的严重性了。
首先是补给的问题。越往西行，离边境越远，粮草、水的补给都得就地解决，可是沿途经过的西域国家，都拒绝为汉军提供粮食物资，人家没这个义务。李广利不得已，只得下令攻打拒绝提供粮食的国家。大家想想，士兵们饿着肚子，想要攻下这些国家的城堡，也不是容易的事情，很多时候只能放弃，绕城而走。
越往西去，气候越干旱，缺水少粮的远征军数量锐减，死亡人数与日俱增。这几乎是死亡行军，从玉门关出发时有数万人，行至大宛国境时只剩下数千人。仗还没有开打，远征军已经减员八九成。活下来的几千人，经长途行军与饥饿的折磨，也毫无战斗力可言。
大宛郁成王发现他面对的只是一支人数稀少、疲惫不堪的汉军时，毫不犹豫地出击。这一战，李广利兵团大败。千辛万苦才到大宛，第一次交锋就打残了，剩下的乌合之众，就是打土匪也不见得有胜算。无奈之下，李广利被迫撤退。
疲惫之师又踏上通往茫茫沙漠之路，仍是一次死亡行军。数千人撤退，回到玉门关时仅剩下数百人。李广利心里明白，这件事没法向皇帝交代。他没敢踏入玉门关内，在关外给皇帝上了一折奏疏，为失败的军事行动辩解，将原因归结于饥饿与兵力不足，请求班师回京。
汉武帝闻讯目瞪口呆，无法相信这样的结果。你李广利丢的是朕的面子！他简直快发疯了，派人快马传谕李广利：“胆敢入玉门关者，杀无赦。”李广利吓得魂不附体，提心吊胆地等待皇帝下一步的指示。
怎么办？大宛还打不打？大臣们力主放弃远征大宛，偏偏汉武帝死要面子，不达目的不肯罢休，他一意孤行，决心将战争进行到底。
这次投入的兵力更加庞大，除了征调部分边关骑兵外，又从各郡国征发囚犯与恶少年参军入伍总计有六万多人。汉武帝还嫌不足，又征天下七科谪。所谓七科谪，就是七种没有社会地位的贱民，包括吏有罪（犯了法的小吏）、亡命（流浪汉）、赘婿（男人入赘妻家）、贾人（做小买卖的零售商人）、原有市籍者（曾经在官府登记注册从事小买卖的商人）、父母辈有市籍者、祖父母辈有市籍者。汉代重农抑商，你做小买卖，就是奸商，即便你没做生意，你爹娘、爷爷奶奶做过生意，你就躲不过贱民的身份。
除此之外，为解决补给问题，朝廷给远征军配备大量后勤人员，以及十万头牛、三万匹马、一万多头驴和骆驼，还补充大量的兵器以及粮秣。这样，远征军总人数加起来不下十万。
西征军的统帅，仍是贰师将军李广利。
早年的汉武帝颇有识人、用人之明，大胆起用卫青、霍去病，成就两位军事天才之名。然而越到晚年，汉武帝在用人上越发混乱，比如朝鲜战争中任用两员大将，在前线相互拆台。至于用李广利，则完全是看在李夫人的面子上。李夫人虽死，在汉武帝心里分量确实挺重，否则李广利早就被砍了脑袋。
李广利又一次兵进西域，而且兵力更强。原先不合作的西域诸国开始害怕了，大汉帝国是动真格了，万万不能得罪。于是许多国家来了一百八十度的转变，主动向汉军提供粮食与住所。但仍然有些国家不合作，其中态度最强硬的是轮台。
远征军行经轮台，轮台政府关闭城门，拒绝汉军入城。李广利大怒，下令攻打轮台。汉军兵强马壮，轮台如何抵挡，经过几天的血战，终于陷落。为杀鸡骇猴，李广利下令屠城，血洗轮台。大屠杀的消息传出，西域诸国无不骇然，轮台以西的国家，没有一个敢违抗李广利，全都大开城门迎接汉师。
西征兵团一路通行无阻，抵达大宛。
郁成王见汉军人多势众，不敢出城迎战，只是固守郁成城。李广利留下部分兵力监视，主力则绕城而过，直扑大宛首都贵山城。
汉军先头部队三万人抵达贵山城外，大宛王想先声夺人，率军出城作战。一战下来，大宛王自知不是汉军对手，只得收罗残兵败将，退入贵山城固守。为了应对汉军报复，大宛王作了充分的准备，事先储备大量粮食，足够贵山城军民吃一年以上。
不过，大宛王忽略一件事，光有粮食还不够，还得储备足够的淡水才行。这回，李广利带来一支特殊的部队，是一支水利工程队。这支部队有一个特殊的使命，便是截断流向贵山城的河水，迫使河流改道。一旦没有足够的淡水，贵山城很快就会陷入瘫痪，不攻自破。
李广利这一招实在厉害，幸好大宛王急中生智，想起城内关押一批汉军俘虏。这批俘虏来自汉地，不少人懂得凿井技术。大宛国地处费尔干纳盆地，地下水资源丰富，大宛王利用战俘凿井，渐渐地淡水可以自给了。
截流困城计划失败，李广利只能强攻。
贵山城之战持续整整四十天，汉军终于取得重大进展，攻克贵山城的外城，生擒其大将。大宛守军被迫退入内城，继续顽抗，并向邻国康居求援。康居援军出动，行至大宛边境，见汉军人多势众，未敢贸然行事，只是按兵不动，静观事态的发展。
自贵山外城丢失后，大宛贵族们开始恐慌失措。他们将责任推到国王身上，若不是大宛王下令屠杀汉使团，怎会招致汉军报复呢？想到李广利在轮台的大屠杀，贵族们个个心寒，为了保全自己小命，只能借大宛王的人头与李广利谈和。
贵族们秘密协商后，发动政变，杀死大宛王，斩下首级，交给李广利，并说道：“截杀汉使的命令，乃是大宛王下达，我们把大宛王的人头献上。您若停止进攻，我们就交出汗血马，任由你们挑选，并为贵军提供粮食。若决意再战，我等将杀死所有汗血马。我们已向康居国求援，若康居参战，结局尚未可知呢。”
李广利远离国土作战，颇担心康居国卷入大宛战争。如今首恶元凶大宛王已伏诛，贵族们答应献上汗血马，任务算圆满完成了，应该见好就收，便同意与大宛讲和。大宛贵族们信守承诺，贰师城内的汗血马任由汉军挑选，总计挑了上等良马数十匹，中等马匹以及母马三千多匹，以为繁衍所用。
另一位战争元凶、杀害汉使的郁成王逃往康居，上官桀率追兵紧咬不放，一直追击到大宛与康居的边境。由于大宛已投降，康居王不愿得罪李广利，遂交出郁成王。郁成王步大宛王的后尘，被斩首以祭车令。
第二次大宛战争以汉军胜利而告终，但赢得不漂亮，代价惊人。
出玉门关时，汉军仅战斗人员就有六万多人，还不包括运输部队。当李广利第二度返回玉门，生还者仅一万多人。第二次西征是比较顺利的，汉军并没有发生缺粮的情况，战斗中的伤亡也不大，是什么原因导致士兵的大量死亡呢？
根据史料所记：“贰师后行，军非乏食，战死不能多，而将吏贪，多不爱士卒，侵牟之，以此物故众。”原来是贰师将军纵容手下官吏虐待士兵，由于士兵的组成主要是囚犯、恶少年及七科谪，均来自社会底层，受到各级官吏的压榨迫害，在不缺粮食的情况下，居然导致数万人抛尸于野外。
两次远征大宛，汉军死亡人数估计有十万人左右，绝大多数是非战斗性死亡。对此，李广利负有不可推卸的责任。
一将功成万骨枯，十万汉军尸骨铺就李广利的锦绣前程。凯旋回国后，他不仅未受到汉武帝的批评，还被封为海西侯，日后还成为汉军最高统帅。朝鲜之役，荀彘有大功却被诛杀；大宛之役，李广利有大过却被封侯。这种差别，足见汉武帝任人唯亲，赏罚尺度只是凭着自己的喜好。
当然，大宛战争并非一无所获，至少表明帝国政府有能力在远离国门之外，打赢一场区域战争。这场战争，令大汉帝国威震万里之外，对日后经营西域，产生了巨大的影响。
