大明王朝一边面对清兵的侵袭，另一边起义军却也掀起一阵阵高潮。
1640年初，礼部尚书兼东阁大学士、入参机务、掌兵部事的杨嗣昌顶替熊文灿督师，他终于也算是不负崇祯帝的“大信爱之”，屡立战功。杨嗣昌曾举荐侯恂的老部下大将左良玉，说其有“大将之才，兵亦可用”，拜为平贼将军。其后，在川陕交界的平利一带与张献忠遭遇，大败之，张献忠连妻妾都被捕了。左良玉因此加太子少保，杨嗣昌虽起初拜左良玉为平贼将军，但后来认为此人傲不可用，又暗许大将贺人龙指日可取代左良玉之职，就在贺人龙跃跃欲试急于取代左良玉的时候，左良玉在玛瑙山大破起义军，杨嗣昌就告诉贺人龙任命之事后议。贺人龙因此怀恨在心，并将此事告诉了左良玉，左良玉记恨在心。
1641年正月，张献忠又在开县（属今重庆）黄陵城大破明军，出川直趋重镇襄阳，与此同时，李自成也突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。此番杨嗣昌曾命令左良玉堵截起义军，左良玉袖手旁观，杨嗣昌九檄左良玉，左良玉仍置之不理，由于左良玉观战不至，张献忠从容出川攻打襄阳，起义军大胜，杨嗣昌一气之下汤水不进而亡。关于杨嗣昌的死因，有记载他是自缢或服毒而死。廷臣本来纷纷上疏列举杨嗣昌的罪行，而杨嗣昌死后，皇帝很悲伤，传谕告廷臣：“原辅臣杨嗣昌奉命督剿，不负责专门防守一座城市，发布檄文，再三告诫要防止敌人诈城夜袭，地方上置若罔闻。等到违抗命令失陷城市，却专门怪罪督辅一人，这是不公平的。况且深入前线二年，多次获得胜利，鞠躬尽瘁，死而后已，他一生的勤劳是难以泯灭的。”加封太子太傅，廷臣虽犹追论不已，“帝终念之”。
前面讲到孙传庭被杨嗣昌诬陷入狱，关了三年，这三年里，1640年熊文灿被斩、1641年陷害自己的杨嗣昌因剿灭起义军不利身死。此时闯王李自成已经打下河南，进犯开封，杀掉了唐王，而且连着杀掉了两任三边总督，官军分崩离析。“国难思良才”，崇祯皇帝此时才又想起了孙传庭，朝臣举荐孙传庭的人也越来越多。
1642年正月，崇祯皇帝起用孙传庭为兵部右侍郎，接任三边总督。孙传庭上任后第一件事就是斩了“剿贼”不利的总兵贺人龙，--立威明纪。一般来讲，总兵是当时一方军队的最高统帅，相当于如今的三星上将，因此孙传庭斩掉贺人龙以后，威震三边，涣散的军机终于也是稍微有了些起色，孙传庭也加紧时间募练新兵，“日夜治军为平贼计”。
就在这个时候起义军再次围困了河南开封，明廷催促孙传庭出关进剿，孙传庭上书说“兵新募，不堪用。”然而崇祯帝不管这个，“帝不听”。孙传庭只好率军出击，九月抵潼关。此时开封城被围已半年，“食尽”。李自成“决黄河，水声奔腾如雷。城中百万户，皆被淹。惟周王妃、世子及巡按以下，不及二万人得以逃脱。李自成军也被淹死万余人，遂拔营而走。开封佳丽甲中州，城初围时百万户，后饥疫死者十二三，至是尽没于水”。
李自成此时早已改变了十年来“躲猫猫”的战术，率大军主动迎击孙传庭部队。孙传庭安排高杰（绿了李自成的那位）等大将设下伏兵，起义军闯进埋伏圈后，官军突然冲出击杀，起义军战败向东逃走，被杀死一千多人，官兵追了十多公里，到了郏县（今河南省平顶山市）的冢头，起义军把兵器、军需品扔在道路上，官军忙着抢战利品，乱了阵型，此时起义军就回过头来袭击官军，孙传庭此役实乃中了李自成的的“计中计”，部下多员大将战死，官兵死了几千人，孙传庭败走巩县（属今河南省郑州）。这次战役，天下着大雨，军粮供应不上，士卒们只能采青柿子吃，既冷且饿，见了起义军丢下的吃喝能不停下来饱餐一顿吗？此次战斗因此也被称为“柿园之役”。
孙传庭战败返回陕西，扼守潼关，召募更多的兵士，“三家出壮丁一”，开垦屯田，修造器械，储蓄军粮，又造了三万辆载着火炮的战车，作战时推着它抵挡敌人的战马，驻地休息时围在四周用以自卫。因“督工苛急，夜以继日，秦民不能堪”。
这时清兵南侵，京师再次告急，朝廷应顾不暇，“自成乃收群贼，连营五百余里”。当初李自成兵败之后投奔张献忠，险些丧命，是罗汝才救了李自成。张献忠兵败之后投奔李自成，也是险些被杀，是罗汝才建议李自成送他五百人马，将张献忠放了出去。李自成自号奉天倡义大元帅，封自张献忠部投诚而来的罗汝才为代天抚民威德大将军。李自成不好酒色，吃的是粗米，与部下同甘共苦。罗汝才妻妾数十，被服纨绮，还养着不少歌女，李自成常因此耻笑于他。后来罗汝才部壮大到数十万人，威胁到了李自成的权威，李自成于是谋划除掉了罗汝才，兼并了他的部众。起义军本来纪律性不强，头领众多，李自成为了加强集权，诛杀了许多不听从他命令的起义军头领。此时，起义军十三家七十二营各个头领，基本上不降即死，只剩下李自成和张献忠，而自成最强，遂自称为新顺王。李自成创设五营，共二十二将，又设置文官等官员，以张国绅为上相，牛金星为左辅。李自成军凡精兵一人，配给管草料、掌兵械以及饮炊的共十人。棉甲极厚，弓箭炮石都打不透。一个士兵配给三四匹马，临阵时，列马三万，名叫三堵墙。前者如果回头看，后排便杀了他。如久战不胜，骑兵便佯败以引诱官兵，如官兵上当，则步兵长枪三万，击刺如飞，骑兵回头击杀，无不大胜。
1643年五月，朝廷命令孙传庭兼督河南、四川军务，不久又提升他为兵部尚书，改称督师，加管山西、湖广、贵州及江南、江北的军务，崇祯皇帝更加紧急地催他开战--“趣战益急”。孙传庭跺着脚感叹说：“奈何乎！吾固知往而不返也。然大丈夫岂能再对狱吏乎！”不久，就迫不得已地再一次出兵。这个时候，李自成已经占领了河南、湖北的十多个府，自号新顺王，设置官吏，分兵驻守，营建了襄阳城，驻在那里。九月初，孙传庭到达河南汝州，李自成手下大将李养纯归降，告知以虚实，孙传庭据此进击，大破起义军，孙传庭追着李自成打，并再次转战到郏县，差点抓住了他。起义军逃往襄城，许多人想投降，不过领袖总归是有当领袖的道理的，李自成激励部下道：“无畏！我杀王焚陵，罪大矣，姑决一死战。不胜，则杀我而降未晚也。”--先打再说，打不过你们拿我人头去投降。当时官军都是露天宿营跟起义军相持，下了长时间的雨，道路泥泞，粮车跟不上来，士卒饥饿不过，打下郏县时，抓到的骡马立即都被吃完了，大雨下了七个昼夜也不停，“后军哗于汝州”。而起义军在头领李自成的激励下大举而来，孙传庭迫不得已让部队回过头去迎接军粮，前边的部队开始移动以后，后边的军队也乱了，起义军在南阳追上官军，官军再回头来迎战，“贼阵五重，饥民处外，次步卒，次马军，又次骁骑，老营家口处内”--这是摆明了就是要鱼死网破（饥民好惨啊），开战以后，官兵打败了前三重起义军，与第四层起义军的精锐骑兵军团陷入殊死拼斗。此前孙传庭部不是造有火器战车嘛，本想以此破敌军重甲骑兵，没想到官军的战车阵稍一移动，推战车的士兵就喊叫说：“我军败了！”纷纷逃窜，起义军就势重拳出击，一天一夜的时间，追着官军狂奔了两百公里，到达孟津（属今河南洛阳），官军死掉了四万多人，武器、辎重几十万件。起义军此后一路狂飙，十月初攻陷陕西军事重镇潼关，孙传庭战死，时年五十一岁，“传庭死，关以内无坚城矣”。
关于孙传庭之死，《明史》有一句著名的评价：“传庭死而明亡矣”--两百多年的大明王朝就此也走上了彻底覆灭之路。
