1937年12月21日，武汉。在一间宽敞的会客室里，中国国民党总裁、国民政府军事委员会委员长蒋介石会见三天前从延安来到这里的中共代表周恩来、王明和博古。当周恩来就成立两党委员会、制定共同纲领、出版《新华日报》、成立国防军事工业部和征兵委员会、补充扩大和改造部队、协助政府将国防参议会扩大为民意机构等问题提出具体建议以后，蒋介石立即给予答复。当晚，周恩来、王明、博古联名致电张闻天、毛泽东，如此报告会谈情况：“蒋当答复，所谈极好，照此做去，前途定见好转。彼所想的亦不过如此。对我们所谈完全同意。彼也认为外敌不足虑，他愈前进困难愈多，（我）军事虽失利，并不足虑，只有内部团结，胜利定有把握。”
全国抗日战争爆发以后，“中华民族到了最危险的时候”，历史又一次把武汉推上中国革命中心的地位。12月13日，南京失守。在此前后，国民党政府机关大部分迁移武汉，中共中央在派出周恩来等人组成代表团进驻武汉的同时，在武汉设立中共中央长江局，武汉成为全国抗日运动的中心。
这时，中共已同国民党实行第二次合作。中共中央代表团的任务是负责同国民党最高当局联系和谈判。中共中央长江局的任务是领导南方各省党的工作。不久，两个机构合并。在这两个机构成立之前，中共领导的八路军武汉办事处已设在位于汉口长春街67号的一栋四层楼房。这栋楼房的第三层，就成了中共代表团和长江局的机关所在地。
在这里，他们缔造了第二次国共合作的“蜜月”。12月21日周恩来等人同蒋介石的会谈，拉开了国共两党武汉谈判的帷幕。此后，两党就制定共同纲领、两党合作的具体组织形式、改革政府机构、两党在军事上的合作等重大问题进行谈判，巩固和加强了作为抗日民族统一战线主体的国共合作，推动国民党走向全面抗战。同时，开展对国民党地方实力派的工作，加强对港澳同胞、海外华侨的工作和国际统一战线的工作。正是这些工作所巩固和发展的抗日民族统一战线，把整个中华民族凝聚成一只铁拳。
在这里，他们恢复和发展了中国南部的共产党组织。由于土地革命战争时期国民党反动派的反复“围剿”和血腥屠杀，到抗日战争全面爆发时，中国南部各省的共产党组织只在几小块根据地、游击区的红军中存在，在广大国民党统治区已丧失殆尽。通过长江局及所属党组织的努力，到1938年9月，长江局所辖13省的党员人数，不包括新四军中的党员，已达67780人，占全国党员总数的27%以上。野火烧焦的荒原，又长出一片茁壮的春草。
在这里，他们组建起中国共产党直接领导的又一支劲旅――新四军。1937年12月，新四军军部在汉口太和街26号挂牌办公。此后，则以江南的红军游击队组成新四军第一、二、三支队在皖南集中，以江北的红军游击队组成新四军第四支队就地集中后开往安徽，东进抗日。这支在深山密林被困了三年的部队，一到敌后就拖住了日军三个师团的兵力。截至1938年10月20日，新四军各部队共取得134次战斗的胜利，主力部队发展到25000人。
在这里，他们掀起了抗日救亡运动的洪波大澜。长江局把救亡团体、救亡报刊、救亡活动三者统一起来，组织成一个救亡运动的整体。于是，中华民族解放先锋队、青年救国团、中国工人抗敌总筹备会等数以百计的全国性、地方性抗日团体聚集在中国共产党周围，以中共中央机关报刊《新华日报》、《群众》为先锋，包括《抗到底》、《救中国》、《全民抗战》等在内的30余种报刊投入抗日救亡的洪流，扩大抗战宣传周、纪念七七抗战一周年、献金运动等声势浩大的救亡活动席卷江城。居于抗战中心的武汉抗日救亡运动向八方辐射，把全国的抗日救亡运动推向高潮。
作为中共代表团首席代表和长江局副书记的周恩来，在这两个机构中起着实际上的核心作用。这位第一次国共合作时期的黄埔军校政治部主任，此时还担任国民党军事委员会政治部副主任，佩国民革命军中将军衔。
周恩来在这一时期工作中所表现出来的饱满的热情、顽强的意志和惊人的毅力，给他麾下的政治部第三厅厅长、大文豪郭沫若留下了这样的印象：他“思考事物的周密有如水银泻地，处理问题的敏捷有如电火行空，而他一切都以献身的精神应付，就如像永不疲劳。他可以几天日夜不眠不休，你看他似乎疲劳了，然而一与工作接触，他全部心神便扣上发条一样，有条有理发挥着规律性的紧张，发出和谐而有力的节奏”。
1838年10月24日，武汉沦陷的前一天。周恩来在口授汉口版《新华日报》最后一篇社论《告别武汉父老乡亲》和监制黄鹤楼上的日文标语“武汉是日本帝国主义的坟墓”之后，最后一个撤离武汉。
作为中国共产党从根据地走向全国的第一座里程碑，中共中央代表团和长江局在武汉建立了卓越的历史功勋。他们不但在这里缔造了第二次国共合作的“蜜月”，恢复和发展了中国南部的共产党组织，组建起中国共产党直接领导的又一支劲旅――新四军，掀起了抗日救亡运动的洪波大澜，而且在这里建立起抗日游击战争的战略支点，为新四军第五师和鄂豫边抗日民主根据地的创建奠定了重要基础。
新四军第五师和鄂豫边抗日民主根据地孤悬敌后，其战略任务是从战役和战斗上协同正面战场的国民党军队作战。到1943年6月，新四军第五师和鄂豫边根据地就抗击了日军在华中地区14个半师团中的3个半师团，分别占侵华日军总兵力的10%，占全国解放区战场抗击日军总数的17%，占武汉地区日军总兵力的48%，真正成为中原抗战的中流砥柱。而新四军第五师和鄂豫边根据地起家的“本钱”，只有1939年1月李先念从河南省确山县竹沟镇带回湖北的160人。
竹沟是桐柏山区数县交界处的一个小镇，是延安通向华中的交通枢纽，是中共豫鄂边区委员会所在地。李先念是区党委军事委员会副主任兼军事部长。他带的160人，对内称新四军鄂豫独立游击大队，对外称新四军豫鄂独立游击支队。他们的任务，是贯彻中共六届六中全会精神，挺进武汉外围，开辟中原敌后战场，创建和发展抗日武装，恢复当年红军创造的根据地。
1939年5月，独立游击大队抵达小悟山，与湖北省抗日游击大队会合，转进平汉路西安陆县赵家棚，随后应山抗敌自卫团应命而来，三支部队合编为新四军挺进团。
6月，豫鄂边区党委组织部长陈少敏率信阳挺进队两个中队和竹沟留守处干部共200余人从四望山来到鄂中，也编入挺进团。陈少敏是一位干练的中年女将，新四军指战员们都叫她“陈大姐”。因为她年轻时没有缠足，老百姓也叫她“陈大脚”。
不久，李先念和陈少敏率挺进团一部到达京山大山头，与鄂中区党委领导的应城抗日游击队会合。随后，鄂中区党委在京山养马畈召开扩大会议，调整区党委，陈少敏代理书记，李先念任军事部长。会后，将鄂中、豫南地区党领导的抗日武装整编为新四军豫鄂独立游击支队（后改称新四军豫鄂挺进支队），李先念任司令员，陈少敏兼政委。
11月，豫鄂边区党委书记朱理治和李先念、陈少敏等在四望山召集鄂中、鄂东、豫南党组织负责人会议，根据中共中央中原局指示，决定撤销鄂豫皖、鄂中、鄂豫边三个区党委，组建新的豫鄂边区党委，三个地区党领导的抗日武装统一整编为新四军豫鄂挺进纵队。
12月初，新的豫鄂边区党委在京山八字门成立。书记郑位三因故没有到职，由副书记陈少敏代理。李先念仍为军事部长。从此，豫鄂边区的党组织和人民抗日武装的领导中心由豫南转到鄂中敌后，在应城、云梦、汉川三县抗日民主政权的基础上，逐渐在安陆、京山、天门、孝感、汉阳、随县、钟祥、信阳、罗山、礼山、黄安、黄陂等县建立抗日民主政权，形成了以鄂中为中心的鄂豫边抗日民主根据地。
新四军豫鄂挺进纵队的组建是在1940年元旦以后。1月3日，挺进纵队在京山八字门正式成立，李先念任司令员，朱理治任政委。
5月，日军发动枣宜战役，占领襄樊、宜昌。枣宜战役期间，为牵制日军西进，配合正面战场作战，李先念指挥挺进纵队各部，在地方武装和抗日民众的配合下，于黄陂、随县、孝感、安陆、应山、应城、京山、礼山等县袭击敌伪据点20余处，破坏公路100余里，并主动驰援被日军包围的国民党军。随后，挺进纵队插入襄西敌后，实施战略展开，巩固鄂中基本区，扩大游击区。
6月，挺进纵队进入位于随县、安陆、京山、应山边界的白兆山地区，攻克京山北部重镇坪坝，开辟白兆山根据地。随后，连续三次粉碎日军优势兵力进攻，使白兆山与京山大山头等根据地联成一体，对环绕坪坝的日军第三师团各据点构成直接威胁。
1941年1月，国民党顽固派制造震惊中外的皖南事变，第二次反共高潮达到顶点。面对气势汹汹压向鄂豫边区的国民党顽军，挺进纵队仍以三个主力团队挺进豫南，反击向国民党军进攻的日军，配合友军保卫中原，并乘胜收复信（阳）罗（山）边抗日根据地。同时，以两个团队在荆门、当阳机动作战，粉碎了日伪军对襄西根据地的“扫荡”。此后，又被迫向侵驻大悟山的国民党顽军发起反击，恢复了作为鄂豫边区路东敌后抗日军事根据地的大、小悟山地区。
大、小悟山地区位于大别山脉西部，南瞰武汉，北控中原，东指吴越，西扼平汉铁路，雄视江汉平原，且与桐柏山、武当山相连，历来为兵家必争之地。恢复大悟山根据地以后，挺进纵队各团队又与地方武装一道，分别在鄂中、豫南、襄西、鄂南反击进犯的顽军。到3月底，基本粉碎第二次反共高潮，巩固和发展了抗日民主根据地。
皖南事变以后，蒋介石无理取消新四军番号，中共中央革命军事委员会发布重建新四军命令，以陈毅代理军长，刘少奇任政治委员。重建的新四军扩编为7个师、1个独立派，豫鄂挺进纵队整编为第五师，李先念任第五师师长暂兼政治委员。
4月初，新四军第五师组建完毕，师部下辖第十三、十四、十五旅，第一、二游击纵队，以及保安司令部、随营学校、特务团、区党委警卫团，还有鄂南独立团、鄂北支队、信应独立团。全师总兵力15600余人。
4月5日，李先念等全体将领在鄂中白兆山通电就职。同日，第十三、十四、十五旅分别在鄂中白兆山、鄂东陂安南和襄西当阳境内举行建军誓师大会。
设在现大悟县芳畈镇白果树湾的新四军第五师司令部旧址至今保存完好。旧址共5间，面积约300平方米，砖木结构。旧址内当年李先念等师首长的办公室和卧室已恢复原状，还布置了新四军第五师革命斗争史陈列展览。1996年，被国务院公布为第四批全国重点文物保护单位。
新四军第五师成立后的两年多时间里，是中国敌后人民抗日战争最困难的时期。五师建军伊始，就面临粉碎日伪军残酷“扫荡”、“蚕食”，击退顽军反复进攻，坚持和保卫抗日阵地的重大历史使命。
面对日伪军残酷的“扫荡”，五师指战员展开了英勇的反“扫荡”斗争。在边区，到处都可以听到慷慨激昂的《反“扫荡”》歌声：
反“扫荡”！反“扫荡”！
深入敌后百场血战！
英勇牺牲的革命战士，
壮烈殉国的指挥官长。
他们的鲜血，
喷洒敌人的胸膛；
他们的战绩，
发扬了民族的荣光！
粉碎了敌人的分进合围，
夺取敌人的精锐武装，
造成我们空前的胜利，
打击了敌军汉奸无耻的阴谋。
同志们，
我们要踏着先烈们的血迹前进！
反“扫荡”！反“扫荡”！
12月，太平洋战争爆发，中央军委指示新四军第五师调整部署，积极捕捉战机，展开以战略包围为目的的对日攻势作战。新四军第五师发起侏儒山战役。
侏儒山位于武汉西大门，由伪定国军第一师驻守。战役从12月7日开始，到次年2月4日结束，历时两个月，作战14次，五师部队歼灭伪一师5000人，击溃前来增援的伪二师1000人，打退日军数次增援，毙伤日军200余人，解放了位于长江、汉水之间的大片国土，建立了（汉）川汉（阳）沔（阳）抗日游击根据地。
侏儒山战役不仅有力地支援了国民党正在进行的保卫长沙的战斗，而且造成了从西线包围武汉日军的态势，为鄂豫边抗日根据地进一步向以洪湖老苏区为中心的襄南发展创造了前进基地。
随着新四军第五师在侏儒山等一系列战役战斗中发展壮大，随着鄂豫边抗日民主根据地的战略作用日益显著，中央军委根据华中局建议，决定将鄂豫边区和五师作为独立的战略区域和战略单位，由中央直辖。从此，鄂豫边区党委和新四军第五师就在中共中央和中央军委的直接指挥下，肩负起中原地区独立作战的战略任务，继续坚持武汉外围敌后的抗日游击战争。
此后，新四军第五师各部纷纷向敌后出击，十三旅控制鄂中，十五旅驰骋襄河两岸，江南挺进支队开辟洞庭湖根据地。到1943年10月，鄂豫边抗日民主根据地从整体上完成了对武汉之敌的战略包围。
由于鄂豫边区的不断发展和战略地位的日益提高，中央军委于1944年10月决定将新四军第五师活动地区划为鄂豫皖湘赣军区。鄂豫边区党委随之改为鄂豫皖湘赣边区党委，鄂豫边区行署也改称鄂豫皖湘赣边区行署。
至此，新四军第五师创立了以湖北为主体、地跨五省的鄂豫皖湘赣解放区，抗击着这一地区65%的日军和全部伪军，使这一地区成为中国共产党领导的中原敌后抗日的主要战场和向南实施战略进军的前进基地。
下面一组数据，就是孤悬敌后的鄂豫边抗日民主根据地人民和新四军第五师，从1939年1月豫鄂独立游击大队南下到1945年8月日本投降所创造的主要战绩：
――对日伪主要战斗1260次，抗击了15万日军和8万伪军，毙伤俘日伪军和争取日伪军反正43770余名；
――创建了东起皖西岳（西）潜（山）和赣北彭（泽）瑞（昌）、西到鄂西宜（昌）远（安）、北自豫中舞（阳）叶（县）、南达鄂南通城和湘北南（县）岳（阳），跨连五省的鄂豫皖湘赣解放区，解放了9万平方公里国土和1300万人口，建立了7个专区、38个县的抗日民主政权；
――主力部队发展到5万余人，民兵30余万人。
为创造这些战绩，13274名新四军五师指战员献出了年轻的生命！
鄂豫边抗日民主根据地人民和新四军第五师就是以如此辉煌的战绩、如此沉重的代价，从战略上配合了华北、华东解放区战场，支持了国民党抗日军队在中原的正面战场，为中华民族的解放大业作出了不可磨灭的历史贡献。
（方城）
